临床试验的相关问题（二）
51、什么是原始资料？
指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件，它可以是CRF(这种直接记录的方法须在试验方案中注明)、试验专用的病例本、患者病例、输入计算机的数据、实验室报告、检查仪器自动打印的图表等等，甚至是记录有试验数据的一个小纸片都应称做原始资料。重要的是应妥善保管所有原始资料以便对CRF上的数据进行原始资料的核对。
52、什么是原始资料的核对(SourceData Verification，SDV)？
是将原始资料与记录在受试者CRF中的资料进行核查的一个程序。其目的是提高试验数据记录的准确性并保证试验资料最大限度的可信性。通常由监查员在每次监查访视中进行SDV。GCP要求负责SDV的人员应可同时接触到原始资料和CRF。监查员通常在监察访视前向研究者索要原始资料并准备充足的时间进行SDV。如果患者的情况比较复杂，监查员通常需要试验协调员协助进行SDV，因为试验协调员对患者的病情以及原始文件的记录情况更为了解，可以提高SDV的质量和效率。SDV一般包括以下内容：
·受试者出生年月、体重、身高以及一般背景资料；
·在患者病例中所记录的参加试验的证据；
·患者签署知情同意书的证据；
·是否符合入组/排除标准；
·既柱病史；
·合并用药和伴随疾病的记录；
·与试验相关的诊断；
·就诊日期和随访日期的核对；
·试验检查，特别是有关疗效和安全性评估的检查结果；
·不良事件的详细记录；
·实验室检查结果；
·自动打印的检查，化验报告；
·数据改动方法的正确性。
所有严格按照GCP要求实施的试验必须进行SDV。有时须对各个中心的每位受试者进行SDV。因此任何研究者均不能对SDV存有侥幸心理。
53、试验文件应在何处保管？
对试验相关文件的保管没有明文规定。但ICHGCP规定了最低限度的归档文件——基本文件。有关试验文件的保管，有以下几个原则：
·试验方案及其他相关文件为保密文件，应控制可能接触到这类文件的人员；
·应保证所有试验相关人员在需要时能及时获得试验的相关文件；
·试验点应有试验专用的文档夹和适当的保存地点；
·认真保管文件，不可随处乱放；
·当对如何保管以及存放时间有疑问时时咨询监查员；
·保存全部原始资料；
·切记患者身份表和知情同意书只在研究者处保管，不可丢失；
·应标明并保存参加试验的患者的病历，当文件被转至其他地方保管时注明应与谁联系；
·尽量保证患者的病历和其他原始资料不丢失或不被提前销毁。
54、试验相关资料应保存多长时间？
除非申办者允许，研究者不能销毁任何与试验相关的文件。许多申办者要求保存与试验相关文件至少15年，以备随时接受管理当局视察，或数年后申办者再回来重新参阅试验结果。但长期保管试验资料，特别是长期、复杂的试验，对研究者来说是个难题。申办者通常非常乐意对归档给予帮助。这时，申办者可以向研究者提供一个储藏盒，并当着研究者的面密封好。除非有研究者在场，这个储藏盒不能启封。中国GCP要求研究者保存试验资料至试验结束后5年，申办者保存试验资料至药品上市后5年。
55、什么是协调研究者？
协调研究者是临床试验研究队伍的成员，他被主要研究者指定执行与试验相关的一些特定职责，如获得受试者知情同意书、进行治疗评估、填写病例报告表或代表主要研究者做决定等。他们应提供最新的个人简历，并在试验人员表格上登记。协调研究者应熟悉试验用药品、试验方案和试验步骤。主要研究者、协调研究者和试验协调员应定期召开会议以保证所有试验步骤顺利而准确地执行。
56、CRO是什么组织？
是合同研究组织(Contract Research Organization，CRO)的简称。定义为由申办者签约授权的可行使与一个或多个申办者试验有关的职责及功能的个人或组织〔商业机构、学术机构等〕。
57、CRO的责任是什么？
当申办者没有足够的人力资源来实施一项临床试验时，可以委托一个CRO来组织并实施试验。CRO可以是一个小型、中型或大型的公司，多数为私营企业。大型的CRO通常有数百名员工来承担所有与试验相关的活动，如撰写试验方案、选择研究者、试验监查、准备试验文件、数据处理、结果分析和准备试验总结报告。一些跨国CRO能够组织多国参与的国际临床试验。当由CRO代表客户实施临床试验时，试验协调员通常直接和CRO联络。有时申办者的代表会和CRO的监查员一起进行试验点的访视，以确保CRO按照要求正确地执行其职责。
58、谁是申办者？
申办者为负责启动、管理或资助临床试验的个体、公司、研究机构或组织。
59、申办者的职责有哪些？
在临床试验中，申办者的职责包括：
·负责设计试验的全过程，包括提供试验方案、病例报告表，选择数据管理和统计分析方法，撰写中期报告和总结报告；
·聘请有资格的医学专家作顾问，指导解答与试验相关的医疗、医学问题；
·当申办者自身人力资源不足时，应负责委托CRO承担全部或部分与试验相关的职责；
·负责试验管理、资料处理和记录保存；
·负责监控和保证试验质量；
·负责选择试验研究者；
·在试验开始前建立及划分所有与试验相关的职责和职能；
·当试验中出现与试验用药品相关的医疗损害时，承担对受试者以及研究者的补偿；
·支付试验费用；
·在试验开始前获得管理当局对临床试验的批准文件；
·协助研究者获得伦理委员会对试验的批准文件；
·向研究者提供有关试验用药品的详细资料及最新版本的研究者手册；
·负责试验用药品的制造、包装、标签和编号；
·负责试验中对试验用药品的管理，如运输、计数、回收和销毁等，并保存全部相关记录；
·对试验用药品的安全性进行评估并负责报告不良事件和严重不良事件的发生情况；
·指定合格的监查员对试验进行定期监查访视，以保证受试者的权益得到保障，试验数据真实、准确，试验的实施符合GCP、试验方案和现行管理条例；
·负责指定独立的稽查员对试验进行稽查以保证试验按照GCP、试验方案和现行管理条例执行；
·当出现管理方面的问题，如发现研究者或协调研究者违背试验方案时，申办者应负责终止该试验点的试验；
·当试验需提前结束或暂停时，申办者应立即通知研究者和伦理委员会并向其解释原因；
·负责在试验结束后向管理当局提交试验总结报告；
·负责多中心临床试验的组织协调工作，各个试验点数据的一致性、可比性。
60、什么是监查员？
监查员是申办者与研究者之间的主要联系人，是由申办者指定的有适当医学、药学或相关专业背景，并经过必要训练，熟悉药品临床试验管理规范和有关法律法规，熟悉试验用药品临床前和临床方面信息以及临床试验方案和相关文件的人员。
61、监查员的职责是什么？
在临床试验中，监查员应对试验中心进行定期访视，以保护受试者的权益，保证试验按照GCP、试验方案和现行管理规定正确执行，其职责包括：
·在试验开始前确认试验点已具备实施试验的条件，如人员配备和培训、设备齐全、病源充足、研究者熟悉试验用药品、试验方案和相关文件；
·在试验过程中定期访视试验点，以确认获得所有受试者的知情同意书、了解入组现状及试验进展情况、确认数据记录和报告完整准确等；
·确认病例报告表填写完整、真实、准确，错误的更正符合GCP要求以及试验是否按照试验方案的要求执行；
·确认所有不良反应和严重不良事件均记录在案，且报告符合规定；
·核实试验用药品是否按照规定供应、贮存、分发及回收并详细、准确地备案。协助研究者进行必要的通知和申请，向申办者报告试验数据和结果；
·在试验结束后负责回收全部试验用药品。
62、谁是主要研究者？
是指全面负责一项临床试验的质量及受试者安全和权益的人。在多中心试验中，每个试验点都有一位研究者负责该3中心试验的执行，这时，申办者将根据专业特长、资格、能力或是否参与制定试验方案等情况指定其中一位研究者对试验总负责，以协调各个中心之间的工作。通常，主要研究者应在所有CRF上签字并注明日期以确保资料真实、完整、正确。但多数情况下，主要研究者会指定他的合作者执行某些具体工作。但他对试验总负责的职能不可转交他人代为完成。
63、协调研究者的角色是什么？
协调研究者通常为临床试验的具体实施者。因此，通常由监查员与协调研究者共同为一项临床试验的质量把关。
64、试验协调员的角色是什么？
根据试验协调员的资格和能力，他可以代表主要研究者完成许多具体试验工作，如：
·可作为GCP“官员”，检查试验中心的工作是否符合GCP要求；
·确保试验按照标准操作程序执行；
·随时指出试验过程中出现的违背GCP及标准操作程序的步骤；
·保管试验人员登记表并确保所有与试验相关人员的简历均有备案；
·保证试验文件被妥善保管和归档；
·确保原始资料既不丢失亦不提前销毁；
·负责受试者的随访预约；
·协调各试验相关人员的工作；
·负责联络监查员或申办者；
·确保试验用药品和试验设备的供应；
·保证在监查员进行访视时提供原始资料；
·向受试者介绍患者须知的内容并进行讨论；
·可负责体检或抽血等工作；
·负责与受试者的联络工作。
65、试验协调员将如何为监查员的访视做准备？
为使监查员的访视更有效率，试验协调员可在访视前做一些简单的准备工作：
·准备好所有试验文件和往来通信记录；
·检查全部应完成的CRF是否填写完整、字迹清晰、改正方法符合要求；在有疑问的病例报告页上做标记；
·确保获得了所有受试者的知情同意书并备案；
·准备好所有入组患者的病例以便进行SDV；
·检查并准备好所有受试者退回的试验用药品包装和剩余药品以供核对，澄清药品包装和剩余药品未被退回的原因；
·确认未用的试验用药品总量以便在适当的时间要求药品再供应。准备好盲表以供检查；
·检查是否报告了所有不良事件且备案，并与监查员讨论新发生的不良事件；
·估计近期的入组速度，监查员非常关心近期内可能会有多少受试者入组试验；
·把监查员访视的日期通知其他试验相关人员(研究者、药师和实验室)，并明确他们是否有时间接待监查员；
·为监查员的访视提供适当的地点，以便进行原始资料的核对等工作。
66、什么是研究人员登记表？
研究人员登记表是一份试验中心全体参与试验人员的名录，其中还同时注明了他们每个人在试验中的角色以及参与试验的起止日期。除主要研究者、协调研究者以及负责获得知情同意书、进行评估和填写CRF的人员需要提交个人简历备案外，其他试验参与人员的资格情况须在本登记表上注明。本表应随时根据人员的变动而更新，它是了解在试验中何人何时做何工作的记录。监查员在监查访视中会检查本表的完成和更新情况。
67、一份合格的研究者简历应包括哪些内容？
—份合格的简历应清楚地表明一个研究者有足够的资格和经验履行一项临床试验要求他的职能。一份研究者的简历至少应包括以下内容：
·姓名；
·正式资历(何时获得何种学历)；
·专业协会；
·工作经历(包括现任职务)；
·所发表的与试验领域相关的重要文章；
·曾参加过的正规GCP培训。
研究者应在简历上签字并注明日期。签字表明研究者认可其内容，日期表明此份简历为最新简历。
68、如何判断一个中心是否适合开展临床试验？
应根据以下四个因素来判定一个中心是否适合进行某项临床试验：
·该中心的研究者及其研究队伍是否有资格和经验实施试验；
·是否有足够的设备和仪器供试验使用；
·研究者是否有充足的时间按期完成试验；
·是否有足够的病源按时完成入组。
—个试验的申办者须要研究者有效地完成试验。好的研究单位由于常常同时担负多个临床试验，因此申办者和研究者有责任保证按照预计的速度入组受试者而且不与其他试验竞争病源。优秀的试验点通常由一组有经验的人员(如试验协调员)负责在不同的试验中联络受试者和申办者。这些试验点有自己随时更新的标准操作程序。这些训练有素的研究队伍能够熟练掌握GCP的要求，不但能确保有足够的时间按照严格的伦理和科学标准有效地完成试验，而且可以保证试验数据记录完备、可信并可与原始资料核对而准确无误。总之，由于临床试验越来越趋于复杂，因此对试验越来越需要严格的专业管理。对于不符合GCP要求的试验点不能用于实施临床试验。
69、什么是多中心研究？
多中心试验是由多个研究者按照同一个试验方案在不同试验点和单位同时进行的临床试验。此类试验都会由申办者指定一位主要研究者总负责，以协调各中心之间的工作。因此每个中心必须严格遵守试验方案的要求，以保证数据的一致性和可比性。只有在一个试验中心不能在预计的时间内完成受试者入组时才会进行多中心试验。大型的多中心试验由于研究者人数众多，必然增加了结果出现偏差的可能性。因此，召开全体研究者大会统一受试者入组和评估方法对于减少偏差的产生至关重要。由于每个中心的入组速度不同，为避免因有的中心入组患者太多而引起的偏差，每个中心应保证按所分配的受试者人数入组。
70、人体临床试验通常分为几期？
根据新药研发的时间顺序，传统上将涉及人类受试者的试验分为4期：
·Ⅰ期：首次用于人体受试者的临床试验，将新药试用于少数健康受试者。受试者均经过严格挑选，避免入组任何正在患有疾病或正在服用禁止合并服用的药物的受试者。本期试验的主要目的是确定新药的人体药代动力学、药效学和毒理学资料。
·Ⅱ期：首次用于患有新药治疗适应症的受试者的临床试验。本期仅可根据试验方案中的入组/排除标准进行严格筛选，入组少数患者，其目的是确立合适的治疗剂量，确定量效关系，评估危险-利益比率，探询新药配伍并为下一步试验建立方法学依据。同时会在本期试验结束时评估新药的商业潜质。
·Ⅲ期：大型临床试验用以评价新药的疗效和安全性。本期试验的主要目的是获得足够的证据以向管理当局申请新药上市许可的批准。对特殊患者群(如老年患者)的研究试验也在这一期进行。
·Ⅳ期：在新药获准上市后进行的进一步临床试验。包括与竞争产品的对比试验和上市后的监测试验。本期通常为对新药的疗效和安全性进行再评价的大规模(从数百个研究者处入组数千名受试者)的临床试验。这有助于发现罕见的药物不良反应以及提供新药在实际临床应用中的资料。有时，扩大新药适应症的临床试验也被称做Ⅳ期临床试验，但有些公司称之为Ⅲ期临床试验。
71、每期临床试验中包括什么类型的试验？
临床试验的分期与新药研发的时间顺序相关联。在应用于人类的新药研发过程中主要有四类研究，分别为人类药理学、治疗探究、治疗确认和治疗应用研究。每种类型所进行的试验与研究阶段有关。Ⅰ期临床中，应用人类药理学研究评估人类受试者第一次使用新药的毒理、药代动力学和药效学。Ⅱ期临床中，应用治疗探究试验评估量效关系和危险利益比率，这可用于评价试验设计、终点和疗效评估方法并可为小范围患者群中应用新药提供疗效和安全性方面的基本资料。Ⅲ期临床中，将在治疗确认试验中大量入组患者以评估新药的临床疗效和安全性，以向管理当局提供足够的证据证明新药安全有效。治疗应用研究主要在Ⅳ期试验中使用，包括与其他产品的比较试验、大规模上市后的调查试验以及目的在于进一步向医生提供新药信息的临床试验。这四类研究可以在各期临床试验中交叉应用。例如，当申办者在新药上市后想进一步研究能否在肝功能不全的患者身上应用时，将应用人类药理学研究评价新药对肝功能损害患者的药代动力学和药效学。
72、各期试验应由哪些人员来主持？
Ⅰ期临床试验由临床药理学家主持，Ⅱ—Ⅳ期临床试验通常由临床医生主持。
73、什么是随机？
在对照试验中如果试验用药品被交替地分配给受试者，研究者很可能会猜到治疗结果并因此导致试验结果的偏差。通过对试验治疗的随机分配可避免研究者预知试验治疗的结果。最简单的制造随机程序的办法就是用计算机产生一个序列随机编码。在大型试验中，偶尔会发生连续几个受试者被分配了相同试验治疗的情况。这时，如果试验提前结束，就会导致每个治疗组患者数目的不均衡。为了避免这种情况的发生，应进行分段(block)随机，即每个随机段每个治疗组中包括相同的受试者人数(如以6分段随机时，每6个人中一定有3个在治疗组，有3个在对照组)。这样可以确保当试验在任何时间提前终止时，每组受试者接受治疗的人数基本相同(实际上，当试验结束时如果入组了6的倍数个的受试者，两组的人数一定相同)。因此在多中心试验中，为了保证每个中心内和各个中心之间的组间均衡性，每个中心均应被分配至少一个随机段的随机码。
74、什么是平行组试验？
平行组试验是指每个受试者仅被分配接受一种试验治疗的试验设计。例如：在包括两个治疗组A和B的试验中，每个受试者要么接受治疗A要么接受治疗B。
75、什么是交叉试验设计？
在比较两种治疗A和B的交叉试验中，每个受试者都会随机地被分配先接受A或B治疗，在规定的一段间隔后，再接受相同治疗期的另一种治疗。虽然这种交叉设计比平行组设计节约了一半数量的受试者，但却存在一些问题。首先，治疗期延长了一倍；其次，这种设计仅能用于一段时间内相对稳定的适应症。在每种治疗开始时受试者的临床状况应基本相同(如果患者A和B的临床状况存在差异就有问题)；第三，第一阶段的治疗作用有可能影响到第二阶段的治疗，造成了对结果评估的困难。
76、什么是双盲双模拟技术？
在双盲试验中，如果两种试验用药品的外观(颜色、形状、大小或剂型)不同，应使用模拟药物，即与两种试验用药品外观相同的安慰剂来保证双盲设计。两药为甲、乙，一组受试者服真甲、假乙，另一组反之。这样，每个受试者会同时服用一个有效试验用药品和一个外观与对照药相同的安慰剂。即每人服用两种试验药物，但其中只有—个为有活性成分的试验药物，另一个为对照治疗的安慰剂。但无论研究者、受试者和数据分析者均对试验治疗保持未知。
77、什么是导入期和清洗期？
导入期是指在开始试验药物治疗前，受试考不服用试验用药品，或者服用安慰剂的一段时间。设计导入期的目的是：
·使机体清除可能影响试验结果的既往治疗用药。如果患者在入组前服用了与试验用药品相似的药物，为保证不影响对试验结果的评估，应设计一段时间的导入期使既往用药排出体外。
·可用来确定患者的入组资格。一些检查(如为确诊原发性高血压须间隔一定时间多次测量血压，又如检查患者可否按时服药以确保试验开始后良好的依从性)须要一定的时间才能得出结果用以确定患者是否符合入组标准。
·给予对患者进行基线检查所须的时间。例如计数导入期内心绞痛或哮喘的发作次数以便与试验治疗开始后的发作次数相比较。
导入期和清洗期经常被混淆。清洗期是指在交叉设计的试验中，在第一阶段治疗与第二阶段治疗中间一段不服用试验用药品，或者服用安慰剂的时期。清洗期可使患者在服用第二阶段的试验治疗开始前使机体排除第一阶段服用的试验用药品产生的影响。换言之，导入期是为了清洗试验前可能服用的其他药物，清洗期是为了清洗前后两试验阶段间的药物。
78、什么叫急救药品(Rescuemedication)？
在某些情况下，有必要在试验中向每位受试者提供额外的标准用药，以备在试验用药疗效不足时用来缓解受试者症状，这就叫做急救药品。下面是一个急救药品的例子：
在安慰剂导入期，向心绞痛患者提供GTN喷雾剂以备在患者发生心绞痛时用于缓解症状。这时将患者急救用药的情况记录在患者日记中。
79、为什么要检查受试者的依从性？
在总结试验结果时，确保受试者严格按照试验方案服用试验用药品至关重要。这可以保证所有试验发现均由试验用药品所致。非常明显，如果受试者未能按照要求服药，就不能说试验用药品产生了某一疗效。为此，管理当局通常会严格检查受试者的服药依从性。
对于未上市产品的临床试验，应确保试验用药品仅用于试验受试者。管理当局会要求研究者保存完整的药品计数记录来追踪所有药品的使用情况。
80、如何检查受试者的依从性？
发给受试者的药品包装盒在试验结束后会由受试者返还给研究者。应向受试者强调返还所有药品包装，包括已用完和剩余药品的包装。这可利于研究者统计患者服用药品的实际情况。如试验用药品为片剂或胶囊，应采用铝箔或星期( )包装，这样当包装被返还研究者时，用完和剩余及漏服或丢失的药品以及日期即可清楚地显示出来。如果片剂药品被装入瓶中，在药品被返还后要进行计数以确定有多少剩余药品，并由此计算出有多少药品被患者服用。如果为液体药品，应事先知道瓶中有多少药品。在治疗结束后，测量剩余药品的体积并以此得出被患者使用的量。有时衡量患者的依从性会有一定的困难，如：当药品被装在玻璃小瓶中，这时可以通过比较治疗前后容器的重量来衡量依从性。
另外一个衡量患者依从性的方法是检测受试者血样中试验用药品的水平。这可以确保受试者服用了试验用药品并得知其在血液中是否达到治疗水平。
至于更为精确的测量依从性的方法(特别在单剂量试验中)，可以在试验用药品中加入少量的无作用染料，在每次随访时取患者尿样。由于染料是被原型排出并使尿液在紫外光下呈现荧光，可以用这个简单快捷的方法检查尿液中是否存在染料。当然，这种方法只能检查患者近期的服药情况而不能确定患者一贯的依从性。
还可以在药瓶盖中装上一个微缩条(microchip)，用来记录每次瓶盖被打开的日期和时间。虽然这个方法准确记录了患者打开药瓶的时间和日期，但并不能确定患者一定服用了试验用药品。
仔细向受试者询问服药情况是另一种有效的检查依从性的方法。
当然，没有一种检查依从性的方法是完善的。通常同时使用多个方法来确定受试者在试验中的依从性。
81、在临床试验中是否允许受试者服用伴随用药？
伴随用药是指在临床试验中被受试者与试验用药品同时服用的药物。所有试验中伴随用药的情况(性质、剂量、病因、起止日期)均须详细记录。服用伴随用药的原则是在试验中使用的伴随用药不能影响对试验用药品的评估。例如在评价一个新的非甾体类抗炎药治疗疼痛的试验中患者不能同时服用阿司匹林。
在不影响试验用药品的前提下服用伴随用药是允许的。在试验方案中应明确规定哪些药品可以同时服用，哪些药品不能同时服用。有时，不影响试验用药品的药物也被列入禁用的范围，研究者可以对此提出置疑。可一旦试验方案定稿，即使研究者认为某些要求并不恰当，也必须严格遵守。
有关伴随用药的一个大问题是当患者服用了非处方药而没有及时向研究者报告。另外，非药物治疗同样会影响试验结果。例如：一些患者接受了物理或针灸治疗而另一些患者没有，于是，不同患者对试验用药品的反应会因伴随治疗的不同得出不同的结果。
在健康受试者参加的试验中(如Ⅰ期临床试验)，应统一受试者的食品和饮料标准，因为饮食有可能影响试验用药品的吸收。
管理当局会要求检查试验中受试者服用的伴随用药的名录，并将其与受试者的病历和其他原始资料相核对，以确定所有有关试验用药品疗效的结论与患者服用的伴随用药无关。
82、如何将试验用药品发给受试者？
外国管理当局在最近对临床试验的视察中发现部分试验用药品的发放存在问题，例如由研究护士或试验协调员向受试者发放药品就存在问题。
通常在临床试验中应由药房保管试验用药品。对于具备发药设施的医院这样做比较方便。应当指定一个药师来负责试验用药品的发放和保管所有当地法律和GCP要求的有关试验用药品的记录。尤其应当注意试验用药品多半为未上市产品，服用必须有研究者处方。当由研究者负责发放试验用药品时，应确保药品的贮存符合要求安全可靠。什么时间向谁发放了多少药品应被精确记录，这也就是药品计数。
83、如何入组受试者？
试验方案应严格定义什么样的受试者可以入组(入组标准)，什么样的受试者不能入组(排除标
准)。在选择患者时应严格检查入组/排除标准是否符合。如果入组了不合格的受试者，不但蒙骗了伦理委员会，而且一旦受试者出现了与药物相关的不良反应也会因此得不到申办者的赔偿。此外，当用此试验结果向管理当局申请新药上市许可时，会因违背试验方案入组了不合格的受试者而使申请遭到拒绝。
入组受试者的方法很多。在健康受试者的试验中(Ⅰ期试验)，研究者可以在当地报纸或刊物上登载广告招募。在美国，已开始有人在因特网上做广告招募受试者。还可以考虑电台或电视广告。大部分机构会定期进行健康志愿者体检以保持一份可随时使用的志愿者名单。
保存一份患者诊断目录(DiagnosticIndex，DI)是用于筛查受试者参加某项试验资格的另一个有效方法。DI是一个简单记录有患者姓名和特点的文档或计算机系统，通过输入符合入组条件的一些关键词，在此系统中搜索可用于筛选的患者。虽然使用DI省时方便，但对于进行常规试验的研究者来讲并不是一个有效的方法。
其他一些可用于入组受试者的方法还有：
·在门诊或手术室张贴布告；
·根据性别/年龄登记表，向可能的受试者直接发邮件；
·对所有就诊患者进行普遍筛选(例如在一项高血压试验中，测量所有≥40岁的患者血压)；
·在门诊等待合格受试者前来就诊(如已感染患者)；
·建立专科、专病门诊(如哮喘门诊)。
GCP要求所有用于招募受试者的方法在开始实施前均应获得伦理委员会的批准，而且应得到伦理委员会对广告和布告定稿的书面批准。
试验入组受试者的方法各不相同。有时在试验开始前即可确定全部受试者，有时须随着试验的进展逐渐入组受试者。对于后一种情况，研究中心能否准确预测受试者人数至关重要。如果入组工作被延误致使申办者不能在规定的时间内完成受试者入组计划，会给下一步试验的实施造成很大困难。入组的延误会推迟整个新药研发过程，并最终导致新药上市时间的延迟。
84、为什么有时会出现受试者入组因难？
导数入组困难的原因有很多，可分为：试验本身的问题、研究中心的问题和一些不可预见的原因三类。下表中列举了一些常见的原因：
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试验自身问题
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研究中问题
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不可预见原因
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试验方案不实用
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研究者没有足够时间
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医院管理系统发生变化
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试验方案与常规操作不符
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其他试验人员对试验无兴趣，改换工作或不能承担额外工作
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试验启动延误，如伦理委员会批准延迟、试验用药品未按时运到
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患者入组标准过于严格
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试验设施和仪器不完备或丢失受试者
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人员的变动或不足妨碍了入组工作的顺利进行
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患者因服用禁用的伴随用药而被剔除出试验
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由于普遍缺少人力资源而在最后一分钟取消部分床位
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电视/刊物对试验点、研究者、申办者或临床试验的报道
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由于对试验性质或评估无兴趣导致受试者不愿参加试验
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同一个中心同时进行另一个竞争性试验
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试验期过长
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受试者不适合在该中心就诊
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——
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适应症极为少见
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错误地估计了受试者数量或在选定的试验点找不到需要的患者类型
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——
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85、受试者是否可自愿退出试验？
根据“赫尔辛基宣言”的宗旨，受试者可以根据自己的意愿随时退出试验而不必有任何原因。但是，由于退出的原因有可能影响对试验用药品疗效和安全性的评估，因此最好劝说受试者能进行末次评估．以明确退出的原因并将其记录在病例报告表中。
86、研究者是否可终止某一受试者参加试验？
当研究者认为继续参加试验对患者无益时，可终止某一受试者的试验治疗。实际上，有些受试者不能按期随访，不能按照要求服药，接受试验治疗依从性差。当研究者终止某位患者继续参加试验时应将原因详细记录在病例报告表中。
试验方案中应说明如何随访被终止试验或自愿退出试验的受试者的步骤。
87、什么是研究者通报？
研究者通报是指申办者针对特定的严重不良事件而向研究者告知的方式，主要涉及的是所有“未预期的”(unexpected)且怀疑与试验用药品有关的(suspected)严重不良事件，或者是可能对病人造成明显危害的事件。“未预期的”是指不良事件在研究者手册中未阐述或与其不一致。研究者通报程序是基于ICH GCP原则而制定的。必要时，研究者应告知伦理委员会。
88、如何储存试验用药品？
试验用药品最好储存在药房并应由专门指定的药师进行发放。当试验用药品由研究者直接发放时，应将其储存在安全上锁的地方。药品的储存条件—定要符合要求，即保证适当的温度、湿度等。应由申办者向研究者提供有关药品储存条件的资料。应限制可接触到试验用药品的人员人数。在发药前研究者应给每位受试者处方。
所有从申办者处收到的材料均应详细记录，这是药品计数的一部分——一个重要的GCP要求。还应详细记录药品发放给每位受试者的情况(哪种包装、什么时间、发给谁)。应指导受试者在每次随访时返还所有空盒和剩余药品，用以评估受试者的依从性。
当试验用药品必须储存在冰箱或低温条件下时，应常规进行温度测定并记录结果。这可以向申办者和管理当局证明药品保存良好。
89、什么是中心实验室？
在多中心试验中，为避免因使用不同的实验室中不同的仪器以及检测人员的不同而造成的各个实验室结果的差异，将所有试验点采集的血样或尿样统一送至一个实验室进行处理分折和报告，此实验室即为中心实验室。
90、试验中如何采集血样？
实验室检测常为未上市药品临床试验中的安全性评估的一部分，血样用于临床生化和血液学检验，有时还可用于测定试验用药品浓度。除安全性评估外，实验室检查还可评价疗效(如糖尿病试验中的血糖水平)。
可用多种方法采集血样。通常使用注射器或真空管。承接大项目的实验室多用真空管。一般应向研究者提供一个采血包，包括一个包装盒、一组标签、一个针头、一个注射器盒及一些采血管。每个采血管均已被抽真空并用橡皮塞密封，其上均贴有标签，采血后放入包装盒直接运至实验室。有时在运输前应先将血样离心分离。
血样的质量至关重要。试验协调员有责任保证血样的采集和运输符合要求。有关血样的常见问题如下：
·采样设备不合要求；
·采样时间不正确或不符合空腹要求；
·血样被放置在过热的温度下或运输时间延迟；
·采血管标签错误或没有标签；
·血样或文件未标记时间或受试者的唯一编码；
·血样的采集量不正确(过少或过多)。
91、对中心实验室有关资料有哪些要求？
在使用中心实验室对样本进行分析的试验中，不要求研究者从实验室获得专用资料。但是，研究者仍须审阅实验室数据并对显著异常的结果给予评估。
如果使用当地的实验室，申办者会要求研究者获得实验室测得的正常值以及该实验室接受定期质控的证据，还可能需要得到分析方法的有关资料。由于不同试验点的实验室可能用不同的方法检测相似的标本，因此，当数据来自不同的试验点时，就应确保每个试验点使用类似的方法进行检测。
试验协调员可以协助实验室搜集GCP要求的基本实验室文件。
92、实验室样品应储存在何处？
试验方案中应明确指出在实验室采集样本后如何储存，包括储存条件。当样品要求冷冻或冷藏储存时应特别注意。如要求冷藏，应定期检查冰箱温度并记录结果。通常还要求在冰箱上安装报警装置，在温度高于或低于要求时警铃报警。这有助于确保在试验分析前不丢失有价值和惟一的实验室样本。
93、什么是问题查询表？
问题查询表是数据录入部门在数据录入过程中对病例报告表的内容不详或有疑问时，向病例报告表填写方发出的质询表。
94、什么是研究者会议？
在多中心试验启动前，可以召集各个中心所有试验参与者召开研究者会议，其作用形同于试验启动访视(Trial Initiation Visit)，其主要议程应包括如下内容：
(1)试验概述
·试验目的；
·试验用药品介绍，包括非临床与临床研究方面的最新信息(研究者手册)。
(2)GCP以及相关法律法规介绍
·获得知情同意书的正当程序；
·与伦理委员会联络的要求；
·严重不良反应处理及报告的要求，包括研究者通报。
(3)试验方案介绍
·入组/排除标准；
·主要试验操作步骤和随访程序(试验流程图)；
·试验文件介绍(病例报告表、患者服药记录卡片等)；
·试验进度计划(入组、统计、总结的具体计划时间)；
·实验室检查步骤介绍(对仪器设备以及血样的采集、储存和运输的要求等)；
·其他特殊试验要求介绍。
(4)填写和改正病例报告表(CRF)介绍
·详细介绍CRF的填写要求，包括如何改正错误数据、常见的典型问题、如何避免和纠正问题数据(Query)；
·完成填写及传送CRF的时间要求。
(5)介绍试验用药品的处理和药品计数的要求
·接收药品的程序(接收时核对药品运输条件和数量)；
·正确的储存条件；
·药品发放规定和发药的记录；
·药品计数程序和记录追踪；
·紧急破盲和再订药程序。
(6)试验监查的要求
·监查的频率、时间以及对地点和直接查阅原始资料的要求；
·针对特定试验的原始资料的定义(包括种类和内容)和保存地点；
·基本原始资料的记录要求(记录入组时间、试验题目、病人编号、以及每次随访的随访编号、日期、既往病史、现病史、不良反应、合并用药、获得知情同意书、试验相关记录等)。
(7)文件的归档和保存
·在试验期间正确保管研究者文档的程序规定；
·确保在稽查和视察时可直接查阅原始资料；
·在试验结束后对试验文档的保管要求。
95、如何将按GCP完成的临床试验资料呈送SFDA？
临床试验完成后，参加临床试验的单位须写出总结报告，由牵头单位汇总，分别加盖各单位公章，交研制单位，由研制单位上报SFDA。
96、视察中的常见问题有哪些？
根据其出现的频率，可分为以下几种：
·违背试验方案；
·试验记录不完整；
·受试者知情同意书缺失或日期、签名有误；
·不良事件的报告不规范；
·药品计数不全。
97、SFDA对伦理委员会书面记录要求保存多长时间？
记录应保存至临床试验结束后5年。
98、中国GCP中，伦理委员会的答复意见可有几种？
其意见可以是：
·同意；
·作必要的修改；
·不同意：
·终止或暂停已批准的试验。
99、什么是EDC？
EDC是Electronic Data Capture的英文缩写，即电子数据采集。随着网络技术的迅速发展，许多全球化的现代制药企业，正在逐步实现e-business，即电子商务，临床研究部门作为其重要部门之一，也正逐步实现e-clinic，即电子临床研究，EDC就是其中的一部分。
EDC主要应用于药品临床试验中，在试验点用一台预先安装好特殊软件并可以上网的笔记本电脑(即eCRF)来替代长久以来一直使用的需要研究者填写的病例报告表。研究者通过上网与中央数据库联络，下载该试验点的电子病例报告表(eCRF)，同时可以收到有关前次传去数据的问题查询表(DQF)，在数据输入完成后，研究者再将数据传输回去。如果网络速度允许，研究者可以在线完成。试验监查员在做完SDV后，可以通知中央数据库并冻结数据，数据库在收到通知后，通过识别可以自动产生相关数据问题查询表，发送给研究者及试验监查员，或者对无疑问的数据锁定。
应用ECD将会为研究者及申办者带来极大的益处。首先，对于研究者来说，使用EDC不仅仅节省了试验相关文件存放的空间(如试验方案、病例报告表等)，更重要的是它可以省去许多原来需要重复填写的内容(如患者编号、姓名缩写等等)，减轻了工作负荷，提高了工作效率；其次，由于软件中已经预先设置好了一些质量控制的标准，当研究者在输入错误信息时，系统会立即提醒研究者需要复查或报告的项目，从而使得数据输入的速度及准确性提高，也使得研究者与试验监查员之间的合作效率得到提高。我们可以这样说，它不但缩短了试验数据锁定(Database Lock)的时间，可由原先的数周缩短到数天，将来，随着各方面技术的提高，时间将会缩短到数小时以内，而且提高了监查员和数据管理部门的工作效率，节省了大量的人力及经费。由于数据问讯表得以及时解决，因而使得试验数据的质量大大提高，进而大大缩短了试验结束后获得统计结果的时间。
另外，EDC也是比较安全的操作系统。使用者根据不同的授权，只能对其进行事先约定的操作。没有相应的授权就不能对数据进行修改，甚至不能进入该系统。系统也会自动记录数据的修改时间及次数，并要求记录修改原因，以便于查证。
总之，EDC的优越性是显而易见的。它不仅提高了试验数据输入的准确性与及时性，避免了试验数据的丢失，而且适时控制了试验质量(如对违背试验方案的快速反应等)，大大地减少了研究者、监查员、数据管理员的工作量，提高了试验管理的工作效率。
100、什么是IVRS？
IVRS是英文单词Interactive Voice Response System的缩写，即互动式语音应答系统。
许多跨国公司在临床试验中引入此项技术，使研究者仅仅通过按键话机拨打免费电话，即可与试验药品管理中心直接取得联系，完成患者录入、随机、药品分配及药品再供应等操作，试验管理人员以及试验监查员可通过电子邮件或传真获知研究中心患者入组情况。
该系统根据相应试验方案设计，通过对计算机系统的操作，时刻都可获得精确的患者入组人数，以达到准确、及时的药品供应/再供应，避免了原先人工估计导致的药品浪费或供应短缺。
该系统操作简便，并有汉语普通话及广东话语音设置，使用者根据语音提示就可完成相应的操作，并在结束后收到系统发来的确认传真。
在临床试验中应用IVRS，使得繁琐的药品供应工作得以简单化、精确化，它不仅方便了研究者，同时也使得试验药品管理科学化，方便试验管理人员时刻掌握试验进展。
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