附件
膀胱超声扫描仪产品风险要素
表1 产品主要初始危险(源)因素
通用类别
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初始事件和环境示例
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不完整的要求
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设计参数的不规范:可触及的金属部分、外壳、应用部分等与带电部分隔离保护的设计缺陷,导致电击危险防护能力较低,可能对使用者或患者造成电击危险(源);设备脚轮锁定不良,移动式设备稳定性差,设备面、角、边粗糙,对使用者造成机械损伤;电磁兼容性不符合要求,导致设备基本性能降低或干扰其他设备的正常工作;受潮防护能力不足,导致电击危险(源)等。
性能参数不恰当:容积测量范围、误差等不符合要求。
说明书中相关信息不恰当、不规范:使用说明书未对设备的使用、设备的维护保养方式方法、频次进行正确的说明,导致设备不能正常使用等。
寿命的结束:使用期限识别不准确、器件松动,致使稳定性等性能指标降低,安全性能出现隐患等。
适应证、禁忌证的缺失或对医护人员的告诫不够导致患者受伤等。
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制造过程
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制造过程更改控制不充分:控制程序修改未经完整、充分的验证,导致设备性能参数指标不符合标准要求。
制造过程的控制不充分:生产过程关键工序控制点未进行监测,导致部件或整机不合格。
供方的控制不充分:外购、外协件供方选择不当,外购、外协件未进行有效进货检验,导致不合格的外购、外协件投入生产。
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运输和贮藏
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不恰当的包装:产品防护不当导致设备运输过程中损坏。
不适当的环境条件:在超出设备规定的贮藏环境(温度、湿度、大气压力)贮藏设备,导致设备不能正常工作。
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环境因素
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物理学因素(如温度、湿度):过热、过冷、潮湿的环境可能导致设备不能正常工作等。
电磁场因素(如对电磁干扰的敏感度):抗电磁干扰能力差,导致在特定环境中设备不正常工作等。
不适当的能量供应:设备的供电电压不稳定,导致设备不能正常工作或损坏、输出参数不准确等。
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清洁、消毒
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使用说明书中推荐的清洗消毒方法未经确认。
使用者未按要求进行防护、清洗和消毒(如:使用错误的消毒剂)。
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处置和废弃
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未提供信息或提供信息不充分:未在使用说明书中对设备的废弃物处置进行提示性说明。
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材料
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生物相容性:与人体直接接触部件材料的生物相容性和安全性问题。与人体接触的部件材料选择不当可致过敏等反应。
与不正确配方有关的危害的警告不足:使用不合格耦合剂导致超声耦合效果不佳,测量数据不准确;等等。
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人为因素
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设计缺陷引发可能的使用错误。
易混淆的或缺少使用说明书:如缺少详细的使用方法、缺少必要的技术参数、缺少必要的警告说明、缺少必要的电路图和元器件清单、缺少运输和贮存环境条件的限制;设备在故障状态(如断开保护接地线、设备的元器件出现故障)下运行可产生危险警示不足;使用前未检查设备工作状态;操作说明过于复杂、不易懂;未说明如何正确维护、保养设备/附件;若需客户自行安装,未详细说明装配过程和注意事项;未说明故障排除指南。
清洗、消毒方法不明确。
患者不自主运动。
由缺乏技术的、未经培训的人员使用:使用者及操作者未经培训或培训不足,不能正确使用和维护、保养设备;设备/附件超寿命使用。
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失效模式
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元器件、附件或组件功能失效:超声输出异常,导致设备无法按设定参数正常工作,进而引起安全性能出现隐患等。
软件故障:用户文档中提到的功能不可执行。
由于老化、磨损和重复使用而致功能退化:探头由于反复消毒、使用磨损等原因致密封件老化、破损致探头带电;等等。
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表2 危险(源)分类、危险(源)形成的因素、可能的后果
之间的关系
危险(源)分类
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危险(源)形成的因素
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可能的后果
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能量
危险(源)
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电磁能
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可能共同使用的设备(计算机、打印机、移动电话等)对膀胱超声扫描仪的电磁干扰,静电放电对膀胱超声扫描仪产生的干扰,膀胱超声扫描仪产生的电磁场对可能共同使用的设备的影响。
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测量数据不准。
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电能
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应用部分漏电流超过标准要求;绝缘失效;接地不良,对地阻抗大;应用部分与带电部分没有充分隔离;设备的电源插头剩余电压过高;机器外壳的防护罩封闭不良。
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使用者或患者电击损伤、死亡。
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热能
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应用部分热效应积累导致过热。
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患者造成损伤。
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声能安全
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设备故障或失控,导致过大超声剂量作用于人体;
产品声输出控制、显示功能失效或故障。
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可能造成人体组织细胞损伤。
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机械能
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设备脚轮锁定不良,移动式设备稳定性差,出现倾倒。
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患者机械损伤。
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生物学危险(源)
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再次或交叉感染
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与人体接触的部件未经清洗、消毒引起的交叉感染。
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患者或操作者接触导致交叉感染。
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原材料
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膀胱超声扫描仪与人体接触部分的原材料有毒有害对人体造成的危害。
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对人体产生潜在的危害。
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化学危险(源)
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清洁剂或消毒剂
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使用的清洁剂、消毒剂残留引发的危害。
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对人体或环境产生潜在的危害。
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信息
危险(源)
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标记
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包括标记缺少或不正确,标记的位置不正确,不能永久贴牢和清楚易认等。
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设备的状态不明,相关信息不明。
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操作说明书
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说明书未对部件/附件安装和使用作出说明;说明书未对消毒等维护信息作出详细说明;说明书对产品性能特征、适用范围、使用限制等描述不规范、不完整;说明书未对故障排查作详细说明;说明书未对合理可预见的误用进行警告。
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非预期或超范围使用;设备不能正常工作;操作结果出现偏差;损坏设备;使用者受到电气伤害。
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操作
危险(源)
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使用
错误
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在注册申请人规定的使用环境条件外使用产品。
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损坏设备;产品寿命降低,严重时导致使用者受到电气伤害。
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失效产生的危险(源)
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贮存条件有误
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在注册申请人规定的贮存环境条件外贮存产品。
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可能造成产品的损坏或无法正常工作,产品寿命降低。
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失效模式
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元器件故障、软件设计存在漏洞
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容积测量不准确。
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附件6
一次性使用腹膜透析导管注册审查
指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对一次性使用腹膜透析导管注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。
本指导原则是对一次性使用腹膜透析导管注册申报资料的一般要求,注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件,但不包括审评审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
一、适用范围
本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中按照第二类医疗器械管理的一次性使用腹膜透析导管,分类编码为10-04-04。一次性使用腹膜透析导管用于对肾功能衰竭患者进行腹膜透析建立治疗通路,属于一次性使用无菌产品。本指导原则不包含与一次性使用腹膜透析导管配合使用的腹膜透析液、腹膜穿刺引导器械(如腹膜穿刺器等)、腹膜透析机等其他辅助器具。采用新型材料、新作用机理、新功能的一次性使用腹膜透析导管产品,可参考本指导原则中适用的部分。
二、注册审查要点
注册申报资料应按照《医疗器械注册申报资料要求及说明》提供,尤其注意以下几方面内容:
(一)监管信息
注册申请人应提供章节目录、申请表、术语和缩写词列表、产品列表、既往沟通记录(如适用)、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等,应符合《医疗器械注册申报资料要求及说明》的要求。
1.注册单元划分的原则
注册单元划分应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求,原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。
例如:主体材料、设计或作用机理、功能等不同的产品建议按照不同注册单元进行划分。
(二)综述资料
1.产品名称的要求
应描述产品名称的确定依据。产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称,或以产品结构及组成、适用范围为依据命名,需符合《医疗器械通用名称命名规则》《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等相关文件的要求。
2.分类编码及管理类别
根据《医疗器械分类目录》,一次性使用腹膜透析导管的分类编码为10-04-04,管理类别为Ⅱ类。
3.型号规格
明确产品型号规格的表述方式、划分依据以及各型号规格间的异同点,可采用图片、图表等形式对不同型号规格产品的结构组成(或配置)、产品特征等加以描述。
4.产品的结构及组成
一次性使用腹膜透析导管通常由管路、连接端口、保护帽等组成。一般采用高分子材料制成。根据临床需要,产品的管路结构会有所不同。常见的产品结构包括带有双涤纶套的直管型(见图1)、卷曲管型(见图2)、鹅颈直管型(见图3)、鹅颈卷曲管型(见图4)等型式。所列图示不代表固定的结构设计,可以为其他设计类型。
图1 直管型
图2 卷曲管型
图3 鹅颈直管型
图4 鹅颈卷曲管型
1-管路;2-涤纶套;3-连接端口;4-保护帽
结构及组成中应规范组件名称,如有附件及选配件,应列明具体组件名称。结构及组成中应列明各组件的主要材质种类。申报资料中各项文件中结构及组成信息应一致。
5.原材料要求
提交产品各组件(包括附件)组成材料(包括主材、所有辅材)的基本信息,如:化学名称、商品名/材料代号、牌号、使用量/组成比例(如适用)、供应商名称、符合的标准等基本信息。建议产品组成材料以列表的形式提供,并与产品结构图示中标识的组件一一对应。原材料信息应在注册申报文件中描述一致。
对于首次应用于一次性使用腹膜透析导管的新材料,需提供该材料适合用于人体预期使用用途、使用部位及安全性的相关研究资料。
6.描述产品工作原理、各组成部分在产品中的功能、各组件连接方式(如适用)、使用方法及图示(如适用)。
7.包装说明
提供产品的包装信息,可包括包装形式、包装材料、包装工艺以及无菌屏障系统等信息。
8.适用范围和禁忌证
适用范围、预期使用环境、适用人群、禁忌证(如有)需与申报产品的性能、功能相符。
8.1适用范围:应清晰准确地描述产品适用范围,说明预期与其联合使用的器械(如有)、预期使用部位(或所处连接位置)、操作者或使用者技能要求、预期用途等。
8.2预期使用环境:应明确申报产品预期使用的地点(如临床机构、患者家庭等),说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。
8.3适用人群:经临床医生判定适宜进行腹膜透析的终末期肾病等患者。
8.4禁忌证:经临床医生判定不适宜进行腹膜透析的情形。明确说明该器械不适用的情形,如腹壁皮肤广泛感染或严重烧伤、腹膜结构和功能不全、腹膜炎等。
9.产品的不良事件历史记录
注册申请人应跟踪整理已上市同类产品的不良事件、召回、警戒等相关信息,并将其作为风险管理的输入资料,进行风险评估和控制。
10.参考的同类产品或前代产品
提供同类产品(国内外已上市)或前代产品(如有)的信息,阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品,说明选择其作为研发参考的原因。
列表比较说明本次申报产品与已上市同类或前代产品(如有)的相同点和不同点,比较的项目包括产品名称、原材料、结构组成、性能指标、适用范围、工作原理、使用方法、包装、生产工艺、灭菌方式、有效期等。
11.其他需说明的内容
11.1如适用,应明确与申报产品联合使用实现预期用途的其他医疗器械产品的详细信息,说明其连接方式及连接部位规格尺寸要求等。
11.2对于已获得批准的部件或配合使用的附件,应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。
(三)非临床资料
产品的研究资料需从技术层面论述所申报产品的设计、技术特征、原材料控制、生产工艺控制及验证、产品性能指标及制定依据、包装验证资料、灭菌验证资料、有效期验证资料等。至少需包含如下内容:
1.产品风险管理资料
注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理,参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》提交风险管理资料。注册申请人在产品申报注册前,需对风险管理过程进行评审。评审需至少确保:风险管理计划已被适当地实施,综合剩余风险是可接受的。评审结果需形成风险管理报告。申报资料格式需符合现行有效的法规文件要求。
除无源医疗器械已识别的共性风险外,对于一次性使用腹膜透析导管产品,注册申请人至少还需关注以下危险(源):
1.1设计
申报产品中管路组件的设计流量低于相关标准要求,会降低腹膜透析效率和质量。
1.2原材料选择
申报产品中管路组件在自由弯曲或对折后易发生弯折或变形,导致临床使用时的流速降低;
原材料的生物学和化学危害,如材料与药物的相互作用、材料变更等产生的风险。
1.3生产加工
腹膜透析导管的腹内段,存在过大的锐边、毛刺等,置入患者腹腔后容易划伤组织;
申报产品中各连接件密封不严,导致灌注或引流过程发生液体泄漏;
生产过程中的加工助剂残留;
产品未完全灭菌;
灭菌过程产生的有害物质(如环氧乙烷);
热原污染;
组件、成品缺陷。
1.4产品说明书及标签
说明书中没有提供日常维护方法(如适用)、使用前的检查建议等信息;
没有维护或使用了不恰当或者不正确的维护方法;
产品或包装上标识不明确、不清晰,说明书编辑不当、未警示全部使用风险及注意事项所导致的使用风险。
1.5临床使用
未遵循规定使用;
包装破损导致的无菌屏障破坏;
使用中保护帽组件意外脱落;
联合使用时,一次性使用腹膜透析导管全系统的密闭性无法保持。
2.医疗器械安全和性能基本原则清单
注册申请人可结合申报产品特性,参考《<医疗器械安全和性能基本原则>符合性技术指南》中适用的部分,准确填写《医疗器械安全和性能基本原则清单》。应说明申报产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法,以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求,应当说明理由。
3.产品技术要求
产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。注册申请人应根据产品自身的技术特征和临床使用情况来制定保证产品安全有效、质量可控的性能指标和检验方法。
3.1产品型号规格及其划分说明
明确产品型号规格,阐明各型号规格间的区别及划分说明,型号规格的表述应在所有注册申报资料中保持一致。
3.2性能指标
性能指标引用标准应当为现行有效版本,常见的参考标准包括:YY/T 0030《腹膜透析管》、YY/T 0586《医用高分子制品 X射线不透性试验方法》、GB/T 15812.1《非血管内导管 第1部分:一般性能试验方法》等,建议参考上述标准中适用条款制定产品的性能指标要求。如产品有特定设计,注册申请人还需根据产品设计特征设定相应的性能指标,并将其列入产品技术要求。
产品技术要求中的性能指标包括但不限于以下几点。
外观:外表面、洁净度、无杂质;
尺寸;
流量;
抗弯曲性;
连接强度;
峰值拉力、座(如适用)、动力注射、侧孔、末端头端、透明度、标识等;
无泄漏;
射线可探测性;
无菌、内毒素;
耐腐蚀性(如适用);
化学性能(如管路为硅橡胶材质,应参考YY/T 0334适用部分)。
若相关性能指标要求(包括国家标准或行业标准中规定的要求)不适用,注册申请人应在提交注册申报资料的研究资料中对不适用情况进行合理的说明。
3.3检验方法
如适用的国家标准或行业标准中对产品各性能指标有明确的检验方法,建议优先选择作为各性能指标对应的检验方法。
申报产品若无适用的国家标准及行业标准或适用标准中未对相关性能指标的检验方法做出明确规定的,注册申请人可采用经过自行验证的检验方法。注册申请人需提供典型产品型号样品的选择说明,所检验型号产品需是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。若一个型号规格不能覆盖,需选择其他型号规格进行差异性检验。如不同规格器具的物理性能中参数不同的指标,需进行差异性检验。
3.4若申报产品包含外购已取得医疗器械注册证的组件,应在产品技术要求中予以明确。
4.检验报告
4.1检验报告可以是注册申请人出具的自检报告,或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。
4.2同一注册单元内所检产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。原则上需选择包含全部原材料和组件、结构最复杂、风险最高、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号的产品作为典型型号进行检验。若性能指标不能互相覆盖,应选择同一注册单元其他型号产品进行差异性检验。
5.研究资料
5.1产品性能研究
应当提供产品性能研究资料,包括有效性、安全性指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础等。
如申报产品预期与其他医疗器械产品联合使用,注册申请人应当提供证明联合使用安全有效的研究资料,如连接部位的适配性、长期使用时的阻菌性验证等资料。
如一次性使用腹膜透析导管产品为双层设计,考虑其临床应用中可能存在的断裂和分层的风险,注册申请人需提供产品断裂力、剥脱力和双层拉力性能的验证资料。如有除产品技术要求性能指标以外的其他特殊设计,需一并提供相关验证资料。
5.2生物学特性研究
应对终产品与患者直接或间接接触的组件进行材料表征。参照GB/T 16886.1的要求,根据接触性质、接触时间判断产品的类别,对其进行生物学评价,生物学评价的终点可参考其附录A中“表A.1 生物学风险评定终点”。
一次性使用腹膜透析导管属于“植入医疗器械”中与组织直接接触的医疗器械,接触时间通常为持久接触。
应进行细胞毒性、致敏反应、刺激反应、热原、急性全身毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性评价。
5.3产品灭菌工艺研究
一次性使用腹膜透析导管产品以无菌形式提供,注册申请人应明确其灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL),并提供灭菌验证及确认的相关研究资料。如采用的灭菌方法容易出现残留物,应当明确残留物信息及采取的处理方法,并提供相关研究资料。如产品或组件涉及两次或多次灭菌的情形,应当提供产品灭菌工艺耐受性的研究资料。
6.稳定性研究
6.1货架有效期
应当提供产品货架有效期和包装研究资料,证明在货架有效期内,在生产企业规定的运输贮存条件下,产品可保持性能功能满足使用要求,并保持无菌状态。
产品货架有效期的验证可选择加速稳定性试验或实时稳定性试验,具体需根据产品特性选择验证方式。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验,注册申请人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。货架有效期验证项目通常包括产品技术要求中与有效期密切相关的条款,以及包装完整性。加速老化研究的具体要求可参考YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分:加速老化试验指南》等标准。提交包装验证报告,常见验证项目包括但不限于:包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等。
6.2使用稳定性
应当提供使用稳定性/可靠性研究资料,证明在生产企业宣称的使用期限内,在正常使用、维护条件下,产品的使用性能满足要求的验证资料。
6.3包装及包装完整性
在宣称的有效期内以及运输储存条件下,保持包装完整性的依据。企业需提交产品包装验证和运输验证资料。运输稳定性应证明在生产企业规定的运输条件下,运输过程中的环境条件不会对医疗器械的特性和性能,包括完整性和清洁度等,造成不利影响。产品包装验证可依据有关国内标准进行(如GB/T 19633系列标准、YY/T 0681系列标准等),提交产品的效期末包装验证报告。在进行加速老化试验研究时需注意:产品选择的环境条件的老化机制需与宣称的运输储存条件下真实发生的产品老化的机制相匹配一致。对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究的情况,需以实时老化方法测定和验证。
7.其他资料
如申报产品为列入《免于临床评价医疗器械目录》(以下简称《目录》)的一次性使用腹膜透析导管产品,申请人应当按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求,提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料、申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明,从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面,证明产品的安全有效性。
(四)临床评价资料
如申报产品不在《免于临床评价医疗器械目录》的产品描述范围之内,或不能证明与已获准境内注册的产品具有基本等同性,申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等相关文件要求开展临床评价,论证产品临床应用的安全有效性。
(五)产品说明书和标签样稿
产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分:通用要求》等适用文件的要求。说明书、标签的内容应当真实、完整、科学,并与产品特性相一致,文字内容必须使用中文,可以附加其他语种,但应当以中文表述为准。说明书、标签中的文字、符号、图形、表格、数据等需相互一致,并符合相关标准和规范要求。
说明书应包含产品的适用范围、禁忌证和临床使用注意事项、警示以及提示信息等。建议在警示信息中注明产品的无菌操作要求,长期留置产品的护理注意事项(包括患者离院在家时的注意事项等),配合使用的其它器械(如一次性使用腹膜透析钛接头、一次性使用腹膜透析外接短管等)的要求、使用方法、注意事项等内容。如适用,建议列明产品临床推荐的最长使用时间、警示导管需要更换的情形。
(六)质量管理体系文件
注册申请人应按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中“医疗器械注册申报资料要求及说明”,提交申报产品的质量管理体系文件。
三、参考文献
[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].
[3]国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].
[4]国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].
[5]国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].
[6]国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则:国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].
[7]国家药品监督管理局.输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则:国家药监局通告2020年第79号[Z].
[8]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录:国家药监局通告2021年第71号[Z].
[9]国家药品监督管理局.列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].
[10]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局通告2022年第8号[Z].
[11]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式: 国家药监局公告2021年第121号[Z].
[12]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.《医疗器械安全和性能基本原则》符合性技术指南:国家药监局器审中心通告2022年第29号[Z].
[13]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].
[14]GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验[S].
[15]GB 18279.1,医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].
[16]GB 18280.1,医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].
[17]YY/T 0681.1,无菌医疗器械包装试验方法 第1部分:加速老化试验指南[S].
[18]YY/T 0466.1,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分:通用要求[S].
[19]YY 0334,硅橡胶外科植入物通用要求[S].
[20]YY/T 0030,腹膜透析管[S].
[21]GB/T 15812.1,非血管内导管 第1部分:一般性能试验方法[S].
[22]YY/T 0586,医用高分子制品 X射线不透性试验方法[S].
[23]GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].
[24]YY 0285.1,血管内导管 一次性使用无菌导管 第1部分:通用要求[S].
附件7
呼吸系统过滤器注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对呼吸系统过滤器(Breathing system filter,简称BSF)产品注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门提供参考。
本指导原则是对呼吸系统过滤器产品的一般要求,申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容是否适用。若不适用,需具体阐述其理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件,但不包括审评审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
一、适用范围
本指导原则适用的呼吸系统过滤器通常由壳体和滤芯组成,包含一个进气口和一个出气口,可有若干气体采样口和密封盖,一般为无菌供应,一次性使用。该类产品与麻醉和呼吸设备和肺功能仪相配套,供降低患者吸入或呼出颗粒性物质(包括微生物)的数量用。
二、注册审查要点
(一)监管信息
1.产品名称
产品名称应符合《医疗器械通用名称命名指导原则》的要求,也可参考《医疗器械分类目录》《免于临床评价医疗器械目录》中的名称。如呼吸系统过滤器、呼吸气体过滤器、一次性使用呼吸气体过滤器、麻醉呼吸过滤器等。根据产品一次性使用或者灭菌情况,产品名称中可带有“一次性使用”或“无菌”字样。
2.分类代码
呼吸系统过滤器在《医疗器械分类目录》中管理类别为Ⅱ类,分类编码为08-05-03。
3.注册单元划分
注册单元划分参照《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求,原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标、适用范围为划分依据。
产品结构组成或加工处理方式不同而导致产品性能指标不同时,原则上划分为不同注册单元。如过滤介质不同而导致产品性能指标不同时,建议划分为不同注册单元。
产品结构组成或加工处理方式不同而导致产品适用范围不同时,原则上划分为不同的注册单元。如产品无菌提供与非无菌提供而导致产品适用范围不同时,建议划分为不同注册单元。
4.产品列表
以表格形式列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成,以及每个型号规格的标识(如型号或部件的编号,器械唯一标识等)和描述说明(如材质等)。
5.既往沟通记录
在产品申报前,如果申请人与监管机构针对申报产品以会议形式进行了沟通,或者申报产品与既往注册申报相关。应提交相关沟通记录。
(二)综述资料
1.产品的结构和组成
产品通常由上盖、过滤介质、下盖、辅助端口(如有)、护帽(如有)等组成。
应列表明确所有部件的材质/CAS号、材料牌号/商品名及符合的标准等信息。
图1
1-机器端口;2-辅助端口;3-外壳;4-过滤介质;5-患者端口
图2
1-患者端口;2-外壳;3-过滤介质;4 -机器端口
2.产品工作原理
呼吸道中的病原微生物主要以水分为载体,呼吸系统过滤器中的过滤介质(过滤膜)可使用聚丙烯复合材料等制成,疏水性能好且孔径小,呼吸系统过滤器的机器端口与患者端口的两端存在压力差,过滤介质中的滤孔,可对气体中的微粒(包括微生物)过滤,防止空气中悬浮的细菌及病毒通过,允许水蒸气通过,但不允许液态水通过。
呼吸系统过滤器的过滤原理主要为拦截效应、惯性效应、扩散效应、静电效应。
拦截效应:当较大粒子沿着流线运动到纤维表面,较大粒子被过滤材料机械筛滤作用拦截而沉积下来,原理示意图如图3所示;惯性效应:当粒子质量较大或者速度较大,在流线拐弯时,粒子由于惯性作用脱离流线撞击到滤材表面,因吸附力停留在撞击表面,原理示意图如图4所示;扩散效应:由于气体分子热运动对粒子的碰撞而产生的粒子的布朗运动,粒子布朗运动扩散位移到过滤纤维中被吸附,对于越小的粒子越显著,原理示意图如图5所示;静电吸附效应:粒子被过滤材料的静电作用吸附而沉积下来,原理示意图如图6所示。
图3 直接拦截示意图
图4 惯性冲撞示意图
图5 扩散拦截示意图
图6 静电吸附示意图
产品具有过滤功能,应说明过滤作用、过滤效率及其原理。
3.包装说明
申报产品需要描述注册单元内所有产品组成的包装信息(初包装、中包装、大包装),说明包装形式、包装材料、包装工艺、包装原材料供应商等信息,提供包装图示;产品的初包装应与灭菌方法相适应(如适用)。
4.研发历程
阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品,应当提供同类产品或前代产品的信息,并说明选择其作为研发参考的原因。
注册申请人需列表比较说明本次申报产品与已上市同类或前代产品(如有)的相同点和不同点,比较的项目包括产品名称、工作原理、原材料、结构特点、性能指标、适用范围、生产工艺、灭菌方式、有效期,以及与市场上同类产品在技术、设计和应用方面的比较资料等。
5.产品适用范围、禁忌证
5.1产品适用范围
与麻醉和呼吸设备和肺功能仪相配套,供降低患者吸入或呼出颗粒性物质(包括微生物)的数量用。
非无菌提供的呼吸系统过滤器应根据其预期使用环境(如普通病房、诊室等)及配套使用仪器确定适用范围。
5.2产品禁忌证
5.2.1呼吸道有大量泡沫或黏稠分泌物,或有呼吸道脱水、咳血症、呼吸道损伤的患者禁用。
5.2.2对于严重肺功能不全等不能耐受通路阻力增加者禁用。
5.2.3对本产品材料过敏者禁用。
6.产品不良事件历史记录
注册申请人在风险分析时应关注同品种医疗器械产品的不良事件历史记录,收集包括注册申请人建立的投诉和不良事件资料库,以及各国监管机构发布的不良事件资料库中相应不良事件数据,并对不良事件进行分析,如国家药品监督管理局发布的《医疗器械不良事件信息通报》《医疗器械警戒快讯》,美国食品药品管理局注册申请人与用户机构设备使用数据库(MAUDE),英国医疗器械警报(MDA)等。
(三)非临床资料
1.产品风险管理资料
1.1在对风险的判定及分析中,要考虑合理的可预见的情况,它们包括:正常使用条件下;非正常使用条件下;
1.2风险判定及分析应包括:对于患者的危害;对于操作者的危害;对于环境的危害;
1.3风险形成的初始原因应包括:人为因素包括不合理的操作;产品结构、原材料、综合危害;环境条件;
1.4风险判定及分析考虑的问题包括:产品原材料生物学危害;产品质量是否会导致使用中出现不正常结果;操作信息,包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性;使用可能存在的危害等。
1.5风险分析清单
呼吸系统过滤器产品的风险管理报告应符合GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的有关要求,审查要点包括:
1.5.1产品安全性特征判定是否准确(依据YY/T 1437);
1.5.2危害分析是否全面(依据GB/T 42062附录C);
1.5.3风险可接收准则,降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度,是否有新的风险产生。
根据GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》附录C对“呼吸系统过滤器产品”已知或可预见的风险进行判定,产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害(附件),企业还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险,企业应采取应对措施,确保风险降到可接受的程度。
2.产品技术要求
申请人应根据产品的实际情况,拟定产品技术要求应符合《医疗器械注册与备案管理办法》等相关规定,应不低于产品适用的强制性国家标准/行业标准,按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》要求编写。
本条款给出呼吸系统过滤器的产品基本技术性能指标,但并未给出定量要求,企业可参考相应的国家标准、行业标准,如YY/T 0753.1《麻醉和呼吸用呼吸系统过滤器 第1部分:评价过滤性能的盐试验方法》、YY/T 0753.2《麻醉和呼吸用呼吸系统过滤器 第2部分:非过滤方面》,根据企业自身产品的技术特点制定相应的技术要求。
2.1物理性能
2.1.1外观
应整洁,色泽应均匀,应无伤痕、划痕、裂纹、飞边及锋棱。
2.1.2尺寸
2.1.2.1呼吸系统过滤器机器端口和患者端口应符合相关标准(如YY/T 1040.1);若有辅助端口(如用于气体采样、监护和压力检测等连接的端口),该端口应不能与符合YY/T 1040.1和YY/T 1040.2中15mm或22mm的圆锥接头相连接,该端口应提供一个封堵装置。
2.1.2.2企业应根据实际情况制定尺寸要求。(如适用)
2.1.3压降
2.1.4气体泄漏
2.1.5过滤效率(滤除率)
2.1.6顺应性
2.1.7细菌过滤性能(如声称具有细菌过滤性能),检验方法可参考YY 0469附录B。
2.1.8病毒过滤性能(如声称具有病毒过滤性能),检验方法可参考YY/T 1497。
2.1.9死腔体积(如适用)
2.2化学性能
2.2.1根据不同材料特性,由企业对化学性能提出要求。
2.2.2用环氧乙烷灭菌的产品应规定环氧乙烷残留量的要求。
2.3微生物要求
非无菌供应一次性使用的产品,若产品使用前不需要进行消毒、灭菌处理,应对其微生物限度进行评价,同时可参考《中华人民共和国药典》中微生物限度检查法进行检测。
2.4无菌
若以无菌形式提供,产品应无菌。
2.5若产品包含成人与儿童规格,应结合产品功能、结构制定相关性能要求(如不同气体流量条件下的压降要求)。
3.产品检验及典型性样品
3.1注册申请人应提供符合医疗器械申报注册法规文件要求的检测报告。
3.2同一注册单元中的典型产品是指能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的产品。其功能最齐全、结构最复杂、风险最高。
若一个型号不能覆盖,除选择典型型号进行全性能检验外,还应选择其他型号进行差异性检验。不同型号规格(成人、儿童等)需要差异性检验。
产品检验时,“压降”应根据不同适用人群覆盖不同潮气量、气体流量。
4.研究资料
4.1产品性能研究
应详述产品技术要求中主要性能指标及检验方法的确定依据,提供采用的原因及理论基础,提供涉及的研究性资料、文献资料和标准文本。如适用的国家标准、行业标准中有不采纳的条款,应将不采纳的条款及其理由予以阐明。
如有不适用的性能指标,申请人应说明理由,如死腔体积。
如声称具有细菌过滤性能、病毒过滤性能,其检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础,同时保证检验方法具有可操作性和可重现性,必要时可附相应图示进行说明。
4.2生物相容性研究
应描述呼吸系统过滤器与人体间接接触部件的材料,以及接触的性质和时间,参照GB/T 16886系列标准或《医疗器械生物学评价和审查指南》、YY/T 1778.1的要求对其进行生物相容性评价。
4.3灭菌工艺及洁净控制工艺研究
4.3.1灭菌研究:明确产品的灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL)。可参考GB 18278《医疗保健产品灭菌 湿热》系列标准、GB 18279《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷》系列标准、GB 18280《医疗保健产品灭菌 辐射》系列标准等,提供灭菌研究资料。若灭菌使用的方法容易出现残留,如环氧乙烷灭菌,应当明确残留物信息及采取的具体处理措施,参考《医疗器械生物学评价第7部分:环氧乙烷灭菌残留量》(GB/T 16886.7)等,明确残留物(如环氧乙烷)残留量接受标准及其确定依据,并提供相关研究资料。
如果灭菌方式会导致有害物质残留,应进行相关评价。如过滤介质等易吸附环氧乙烷,环氧乙烷残留量超标会产生相应危害。
4.3.2洁净提供的非无菌呼吸系统过滤器,应明确微生物限度,微生物控制方法、环境及管理要求及检验方法可结合申报产品的危险性程度和临床使用最不利情况。可参照GB 15982《医院消毒卫生标准》及《中华人民共和国药典》提交研究资料。
5.产品稳定性研究
5.1产品有效期和包装研究情况可通过实时老化或加速老化试验获得。加速老化试验及产品包装验证可参照相关系列标准,如YY/T 0681、YY/T 0698、GB/T 19633等。
5.2申请人应提交包装研究资料,依据有关国内、国际标准进行(如GB/T 19633.1等)对包装进行分析研究和评价。
需要提供运输稳定性研究资料,证明在宣称的有效期内,规定的运输条件下,运输过程中的环境条件不会对医疗器械的造成不利影响。
6.加工助剂的研究
对生产加工过程中所使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量,提交对残留量、可挥发物质总量的控制措施和接受标准以及安全性验证报告。
7.其他资料
对于列入《免于临床评价医疗器械目录》(以下简称《目录》)的呼吸系统过滤器,应当按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》提交资料。
提交的资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有基本等同性。若无法证明申报产品与《目录》所述的产品具有基本等同性,则应开展临床评价。
(四)临床评价资料
若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性,则应按照《医疗器械临床评价技术审查指导原则》其他路径开展相应工作,提供符合要求的临床评价资料。
(五)产品说明书和标签样稿
1.产品说明书、标签和包装标识的编写要求应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分:通用要求》和YY/T 0753.2《麻醉和呼吸用呼吸系统过滤器 第2部分:非过滤方面》的要求。
2.产品说明书还应包括以下内容:
2.1使用前,应检查包装是否完好,如有破损禁止使用。
2.2打开包装,检查包装内器械是否完好无损。
2.3将本产品患者端与通气类器械连接,另一端连接呼吸管路,尽量靠近患者。
2.4废弃产品应根据医院或当地卫生主管部门的相关规定,由有资质或经授权的机构进行无害化处理。
2.5仅限专业人员使用,使用时严格按照操作规程要求进行。
2.6使用过程中应加强呼吸道管理和监测,监测呼吸节律、频率、血氧饱和度及心率,警惕缺氧和窒息表现。出现异常时,应检查呼吸系统过滤器是否通畅,阻塞时应及时更换,或根据患者病情依照医院制定的应急预案进行处理。
2.7使用过程中还需密切关注患者呼吸道情况,一旦发现痰液黏稠或结痂的情况,应采取主动加湿或其他措施。
2.8预期与呼吸管路等配合使用,必须保证配合使用的器械满足标准接口要求。
2.9切勿给呼吸系统过滤器添加水分。
2.10提供的信息可包括接头标准、重量、内部容积、最长推荐使用时间,其他信息可参照产品适用标准(YY/T 0753.2第7章、第8章)的要求。
2.11如发生过敏,应立即停止使用,并及时采取相应的处置措施。
2.12应注明“一次性使用”字样或符号,禁止重复使用。
2.13应明确产品预期使用环境。
(六)质量管理体系文件
呼吸系统过滤器的质量管理体系文件应符合《医疗器械生产质量管理规范》的要求,并按《医疗器械注册申报资料要求及说明》提交资料。
三、参考文献
[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].
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[9]GB/T 18279.2,医疗保健产品灭菌环氧乙烷第2部分:GB 18279.1应用指南[S].
[10]GB 18280.1,医疗保健产品灭菌辐射第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].
[11]GB 18280.2,医疗保健产品灭菌辐射第2部分:建立灭菌剂量[S].
[12]GB/T 18280.3,医疗保健产品灭菌辐射第3部分:剂量测量指南[S].
[13]GB/T 191,包装贮运图示标志[S].
[14]GB/T 4857,包装运输包装件压力试验方法[S].
[15]GB/T 14233.1,医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分:化学分析方法[S].
[16]GB/T 14233.2,医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分:生物学试验方法[S].
[17]GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验[S].
[18]GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价第5部分:体外细胞毒性试验[S].
[19]GB/T 16886.7,医疗器械生物学评价第7部分:环氧乙烷灭菌残留量[S].
[20]GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验[S].
[21]GB/T 19633.1,最终灭菌医疗器械包装第1部分:材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S].
[22]GB/T 19633.2,最终灭菌医疗器械包装第2部分:成形、密封和装配过程的确认的要求[S].
[23]YY/T 0313,医用高分子产品包装和制造商提供信息的要求[S].
[24]GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].
[25]YY/T 0466.1,医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分:通用要求[S].
[26]YY/T 0681.1,无菌医疗器械包装试验方法第1部分:加速老化试验指南[S].
[27]中华人民共和国药典[S].
[28]YY/T 1040.1,麻醉和呼吸设备 圆锥接头 第1部分:锥头与锥套[S].
[29]YY/T 1040.2,麻醉和呼吸设备 圆锥接头 第2部分:螺纹承重接头[S].
[30]YY/T 0753.1,麻醉和呼吸用呼吸系统过滤器 第1部分:评价过滤性能[S].
[31]YY/T 0753.2,麻醉和呼吸用呼吸系统过滤器 第2部分:非过滤方面[S].
[32]YY/T 0321.3,一次性使用麻醉用过滤器[S].
[33]GB/T 1962.1,注射器、注射针及其他医疗器械用6%(鲁尔)圆锥接头 第1部分:通用要求[S].
[34]GB/T 1962.2,注射器、注射针及其他医疗器械6%(鲁尔)圆锥接头 第2部分:锁定接头[S].
[35]YY/T 1778.1-2021,医疗应用中呼吸气体通路生物相容性评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验[S].
[36]YY/T 1497-2016,医用防护口罩材料病毒过滤效率评价测试方法Phi-X174噬菌体测试方法[S].
[37]国家药品监督管理局.医疗器械通用名称命名指导原则:国家药监局通告2019年第99号[Z].
[38]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录:国家药监局通告2021年第71号[Z].
[39]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].
[40]国家食品药品监督管理局.医疗器械生物学评价和审查指南:国家食品药品监督管理局通知2007年345号[Z].
附件
表1 产品主要危害
危害的分类
|
危害的形成因素
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可能的后果
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生物与化学危险
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生物污染
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生产环境控制不好。灭菌操作不严格。包装破损。使用时操作不正规。
|
产品带菌,引起患者使用时感染。
|
生物不相容性
|
增塑剂、加工助剂、
环氧乙烷残留量超标。
|
产生细胞毒性、致敏反应、急性或慢性毒性。
|
不正确的成分(化学成分)
|
未按照工艺要求配料。小分子物质残留量过大。
|
造成毒性危害。
|
加工工艺
|
加工工艺控制不严格,后处理工艺控制不严格。
|
引入有害物质,引起患者感染或造成毒性危害。
|
再感染和/或交叉感染
|
使用不当、标识不清。
|
引起局部或者交叉感染。
|
环境因素
|
储存或运行偏离预定的环境条件
|
储运条件(如温度、湿度)不符合要求。
|
产品老化。
无菌有效期缩短。
|
意外的机械破坏
|
储运、使用过程中发生意外的机械性破坏。
|
产品使用性能无法得到保证。
|
由于废物和/或医疗器械处置的污染
|
使用后的产品没有按照要求集中销毁。
|
造成环境污染或者细菌的交叉感染。
|
可用性
|
不适当的标记
|
标记不清晰、错误、
没有按照要求进行标记(如无菌或非无菌)。
|
错误使用。
储存错误。
产品辨别错误。
非预期环境使用非无菌产品引起患者感染。
|
不适当的操作说明,如:
与其他器械配合使用不适当;偏离使用说明;说明书关于使用说明不全面
|
包装破损无法识别。
操作要点不突出,如过滤器放置过低,导致液体流入呼吸系统过滤器。
|
无法保证使用安全性。
液体流入呼吸系统过滤器,导致气流阻力增加。
|
由不熟练/未经培训的人员使用
|
操作不熟练、操作失误。
|
导致延误或不正确治疗。
|
合理可预见的误用
|
规格型号选用错误。
|
导致无法达到满意的效果。
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对一次性使用医疗器械很可能再次使用的危险(源)警告不适当
|
造成重复使用。
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交叉感染。
|
不宜或应谨慎使用呼吸系统过滤器的情形未充分提示,如饱胃、肠梗阻、上呼吸道敏感、有哮喘病史的患者
|
导致相关并发症的发生。
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咳嗽、呕吐、反流误吸、喉痉挛等。
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功能性
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对医疗器械寿命终止缺少适当的决定
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没有标识产品有效期。
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超出灭菌有效期/使用期限的产品被使用,造成细菌感染。
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不适当的包装(医疗器械的污染和/或变质)
|
没有进行包装确认。
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不能确保产品无菌,从而导致出现细菌感染。
|
再次使用和/或不适当的再次使用
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产品标识没有明确只限一次性使用。
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出现细菌感染、交叉感染以及粘膜损伤等现象。
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附件8
口咽/鼻咽通气道注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对口咽/鼻咽通气道注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门对口咽/鼻咽通气道注册申报资料的技术审评提供参考。
本指导原则是对口咽/鼻咽通气道产品注册申报资料的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件,但不包括审评审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则所涉及的口咽/鼻咽通气道是指在《医疗器械分类目录》中分类编码为08-06-06的口咽/鼻咽通气道,该产品的管理类别为Ⅱ类。本指导原则不适用于具有特殊功能的通气道,如需配合呼吸设备使用的喷射鼻咽通气道。
二、注册审查要点
注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求,同时宜符合以下要求:
(一)监管信息
1.产品名称
产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》《呼吸、麻醉和急救器械通用名称命名指导原则》的要求。建议使用“口咽通气道、鼻咽通气道”作为产品名称核心词,以使用形式、提供方式等作为特征词,例如,一次性使用口咽通气道、无菌鼻咽通气道。产品名称宜使用中文。
2.注册单元划分的原则和实例
口咽/鼻咽通气道注册单元划分建议依据《医疗器械注册单元划分指导原则》进行,并着重考虑产品的工作原理、结构组成、性能指标、适用范围等因素,如:
(1)主要制造材料不同的口咽/鼻咽通气道,导致产品性能指标不同的,应划分为不同的注册单元。
(2)灭菌方式不同导致性能指标不同的口咽/鼻咽通气道,应划分为不同注册单元。
(3)产品使用方式不同而导致适用范围不同,口咽通气道和鼻咽通气道应划分为不同注册单元。
(二)综述资料
1.器械及操作原理描述
维持上呼吸道通畅:对于麻醉病人或昏迷病人,支持舌维持上呼吸道通畅的口底和咽部肌肉松弛,舌向后坠入咽后壁,从而导致上呼吸道梗阻。当经口腔或单侧鼻腔插入口咽/鼻咽通气道后,其前端支撑咽后壁,可快速解除或缓解患者上呼吸道通气不畅或梗阻,达到上呼吸道通气目的。
2.产品结构及组成
产品为带有凸缘端的通气道,通常由高分子材料聚氯乙烯(PVC)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)、硅橡胶等材质制成。应明确产品的结构及组成,包括附件,并提供相应的结构图示。在图示中标识各部件的名称、重要尺寸信息及测量位置。常见产品如图1、图2。
图1 口咽通气道 图2 鼻咽通气道
3.原材料
描述与使用者和/或患者直接或间接接触的材料成分。明确产品所有部件组成材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号、符合的材料标准(如适用)及材料供应商等基本信息,包括制造过程中使用的粘合剂(如适用)、着色剂(如适用)等。建议产品组成材料以列表的形式提供,并与产品结构图示中标识的部件名称一一对应。
4.型号规格
对于存在多种型号、规格的产品,应当明确各型号、规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表,对于各种型号、规格的结构组成(或配置)、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。
5.包装说明
说明所有产品组成的包装信息。对于无菌医疗器械,说明与灭菌方法相适应的无菌屏障系统信息;对于具有微生物限度要求的医疗器械,应当说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。
6.研发历程
阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品,应当提供同类产品或前代产品的信息,并说明选择其作为研发参考的原因。
7.与同类和/或前代产品的参考和比较
列表比较说明申报产品与同类和/或前代产品工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式,以及适用范围等异同。
8.适用范围和禁忌证
(1)适用范围:供建立口咽/鼻咽通气道,防止舌后坠引起气道阻塞用。适用范围可在参考《免于临床评价医疗器械目录》描述基础上,结合产品设计特点,进一步明确。
(2)禁忌证:明确预期使用环境、适用人群信息。说明该产品禁忌应用的疾病、部位、人群等。口咽通气道的禁忌证不限于咽喉水肿、气管内有异物、哮喘、咽反射亢进、呕吐频繁且量大、门牙具有折断或脱落风险、饱胃、呼吸肌麻痹、中枢性呼吸衰竭、下呼吸道梗阻、需要进行机械通气的患者、对原材料材质过敏者;鼻咽通气道的禁忌证不限于鼻气道阻塞、鼻骨骨折、明显鼻中隔偏移、凝血机制异常、脑脊液耳鼻漏、饱胃、颅脑损伤、对原材料材质过敏者等。
9.不良事件情况
申请人应跟踪整理产品的不良事件、召回、警戒等相关信息,并将其作为风险管理的输入资料,进行风险评估和控制。
(三)非临床资料
至少应包含如下内容:
1.产品风险管理资料
注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理,提交风险管理资料,可参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》,充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征,从生物学危险(源)、环境危险(源)、有关插入过程的危险(源)、由功能失效等所引起的危险等方面,对产品进行全面的风险分析,并详述所采取的风险控制措施。
风险管理报告需包括生产和生产后信息,具体内容参考GB/T 42062第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e)f)。产品变更注册和已在境外上市产品注册时,申报资料中的风险管理报告需包括上述内容,将风险管理贯穿于产品的全生命周期。
2.产品技术要求
口咽通气道产品宜符合YY/T 0977《麻醉和呼吸设备 口咽通气道》等相关标准,鼻咽通气道产品可参考YY/T 0977《麻醉和呼吸设备 口咽通气道》,结合产品设计特征及临床应用来制订,同时还需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。
(1)产品型号/规格及其划分说明
明确产品型号/规格,阐明各型号/规格间的区别及划分说明,型号/规格的表述应与全部注册申报资料保持一致,并提供结构示意图(如图3、图4)。
1-口颊部分;2-加强插入物,若提供;3-法兰盘端;4-通气道
图3 口咽通气道结构示意图
1-翼缘;2-接头;3-加强筋,若提供;4-通气道
图4 鼻咽通气道结构示意图
(2)性能指标
口咽通气道产品性能指标至少应包含外观、设计、尺寸(长度、内径)、规格标识、颜色编码(如适用)、抗扁瘪、内腔畅通性、微生物限度(如适用)、无菌、耐腐蚀性(如适用)、化学性能(重金属、酸碱度等)、环氧乙烷残留量(如适用)等。
鼻咽通气道产品性能指标至少应包含外观、设计、尺寸(长度、内径)、规格标识、接头要求(如适用)、病人端斜面角(如适用)、颜色编码(如适用)、内腔畅通性、抗扁瘪(如预期连接负压设备)、X射线不透性(如适用)、耐腐蚀性(如适用)、微生物限度(如适用)、无菌、化学性能(重金属、酸碱度等)、环氧乙烷残留量(如适用)等。
(3)检验方法
产品的检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款,需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。必要时可以附录形式采用相应图示进行说明,文本较大的可以附录形式提供。
3.产品检验报告
提供检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。如申报产品包含多个规格,建议选择最小号作为典型产品。当申报产品包括多个型号规格,需综合考虑口咽/鼻咽通气道的结构组成、包装方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时,应选择其他型号进行相关性能的差异性检测。应关注典型型号/规格不一定是临床常用型号/规格。
4.产品性能研究
(1)说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据,需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果,结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建方法,需提供相应的依据及方法学研究资料。
(2)提供申报产品的性能研究资料。可选择典型型号/规格进行性能研究并提供合理性说明,确定研究项目所用样本数量应考虑统计学和产品风险等因素,并对验证结果进行统计学分析。
产品性能指标可参考YY/T 0977《麻醉和呼吸设备 口咽通气道》、YY/T 1040.1《麻醉和呼吸设备 圆锥接头 第1部分:锥头与锥套》标准制定,性能研究项目包括但不限于YY/T 0977《麻醉和呼吸设备 口咽通气道》标准所列项目。如有不适用条款,申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定设计,申请人还需根据产品设计特征设定相应的性能指标,并将其列入产品技术要求。若有随口咽/鼻咽通气道一起申报的附件,无论附件是否已取得医疗器械注册证,均需将附件的性能指标制定在产品技术要求中。对于可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标,需将其列入产品技术要求。
5.生物学特性研究
终产品中预期与人体直接或间接接触的部分,均需要进行生物相容性评价。
按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准、《医疗器械生物学评价和审查指南》要求开展生物相容性评价,资料应当包括:
(1)描述产品所用材料及与人体接触性质,设计和生产过程中可能引入的污染物和残留物,设计和生产过程中可能产生的析出物(包括可沥滤物和/或蒸发物)、加工残留物,与医疗器械直接接触的包装材料等相关信息。
(2)描述申报产品的物理和/或化学信息并考虑材料表征(如适用),如器械的物理作用可能产生生物学风险,应当进行评价。
(3)生物学评价的策略、依据和方法。
(4)已有数据和结果的评价。
(5)选择或豁免生物学试验的理由和论证。
(6)完成生物学评价所需的其他数据。
本指导原则中的口咽/鼻咽通气道属于与黏膜短期接触的表面接触器械,若开展生物学评价试验,至少应进行细胞毒性试验、致敏反应试验、刺激试验。
若开展申报产品与市售产品的等同性比较的生物相容性评价,应按照《医疗器械生物学评价和审查指南》要求进行评价,应提供资料证明申报产品与已上市产品具有等同性,至少应详细说明包括申报产品与同类产品的原材料及其来源、生产过程(加工过程、灭菌过程、包装等)、适用范围、与人体接触的性质和用途等方面的等同性比较,并提供相应的证据。
6.灭菌工艺研究
参照 GB 18279.1《保健产品灭菌环氧乙烷 第1 部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》、GB 18280《医疗保健产品灭菌 辐射》系列和GB/T 16886.7《医疗器械生物学评价 第7部分 环氧乙烷灭菌残留量》等标准的要求,提交产品包装及灭菌方法选择的依据,经过确认并进行常规控制,并应开展以下方面的确认:
(1)产品与灭菌过程的适应性:应考察灭菌方式、灭菌工艺过程对于口咽/鼻咽通气道产品的影响。
(2)包装与灭菌过程的适应性。
(3)应明确灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL),并提供灭菌确认报告。无菌保证水平(SAL)应达到1×10-6。
(4)残留毒性:若灭菌使用的方法容易出现残留,如环氧乙烷灭菌,应当明确残留物信息及采取的处理方法,并提供环氧乙烷解析的研究资料。
7.产品货架有效期和包装研究
(1)货架有效期
货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用实时老化或加速老化的研究。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T 0681系列标准。有效期验证方案中应设定验证项目、验证方法及判定标准。验证项目包括产品自身性能验证和包装系统性能验证两方面。
(2)包装及包装完整性
在宣称的有效期内以及运输(例如:震动、振动、温度和湿度的波动)储存条件下,提供保持包装完整性的依据。企业需提交产品包装验证和运输验证资料。
包装研究资料应包括封口试验以及包装材料对灭菌的适应性研究。可依据GB/T 19633、GB/T 4857系列标准对包装进行分析研究和评价。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素:包装材料的物理化学性能;包装材料与产品的适应性;包装材料与成型和密封过程的适应性;包装材料与灭菌或洁净控制过程的适应性;包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护;包装材料与使用者使用时的要求无菌开启的适应性;包装材料与标签系统的适应性。
需提交运输稳定性验证资料,可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行,如:产品包装的跌落试验、振荡试验等,提交运输稳定性验证资料,证明在规定的运输条件下,运输过程中环境条件不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响。
8.其他资料
口咽/鼻咽通气道已列入《免于临床评价医疗器械目录》(以下简称目录),申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体可按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》要求提交。
(四)临床评价资料
该产品列入《免于临床评价医疗器械目录》,申请人无需提交临床评价资料。
(五)产品说明书和标签样稿
产品说明书、标签样稿内容除需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》要求外,还需符合YY/T 0977《麻醉和呼吸设备 口咽通气道》、YY/T 0466.1《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分:通用要求》中的相关规定。说明书中关于产品性能特征的描述不应超出研究资料及产品技术要求,不应含有未经验证的夸大宣传的相关描述。说明书中的产品适用范围应与综述资料等申报资料保持一致。型号/规格的表述应与产品技术要求保持一致。储存和运输条件不应超出产品货架有效期验证范围。
注意事项应至少包括以下内容:
1.本产品应严格遵守相应的手术规程,禁止违规作业,仅供专业人员使用。
2.医生应根据患者年龄、性别、身材等实际情况选择适合规格的口咽/鼻咽通气道。
3.建议提示口咽/鼻咽通气道留置时间不宜超过24小时。避免感染或产生生物学风险。
4.禁止超出适用范围使用该器械。
(六)质量管理体系文件
质量管理体系文件应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对质量管理体系文件的要求。
三、参考文献
[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].
[3]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].
[4]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求及说明:国家药监局公告2021年第121号[Z].
[5]国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].
[6]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].
[7]国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].
[8]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录:国家药监局通告2021年第71号[Z].
[9]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局公告2022年第8号[Z].
[10]国家药品监督管理局.呼吸、麻醉和急救器械通用名称命名指导原则:国家药监局通告2021年第48号[Z].
[11]国家食品药品监督管理局.医疗器械生物学评价和审查指南:国家食品药品监督管理局通知2007年345号[Z].
[12]GB 18279.1,保健产品灭菌环氧乙烷 第1 部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].
[13]GB 18280,医疗保健产品灭菌 辐射 系列标准[S].
[14]GB/T 4857,包装 运输包装件基本试验 系列标准[S].
[15]GB/T 19633,最终灭菌医疗器械包装 系列标准[S].
[16]GB/T 16886,医疗器械生物学评价 系列标准[S].
[17]GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].
[18]YY/T 0466.1,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分:通用要求[S].
[19]YY/T 0681.1,无菌医疗器械包装试验方法 第1部分:加速老化试验指南[S].
[20]YY/T 0977,麻醉和呼吸设备 口咽通气道[S].
[21]YY/T 1040.1,麻醉和呼吸设备 圆锥接头 第1部分:锥头与锥套[S].
[20]中华人民共和国药典[S].
附件9
液体敷料产品注册技术审查指导原则
本指导原则旨在为申请人进行液体敷料产品的注册申报提供技术指导,同时也为药品监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。
本指导原则是对液体敷料产品注册申报资料的一般要求,申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化,并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用,若不适用,需详细阐述理由及相应的科学依据。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,如果有能满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
一、适用范围
本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中作为第Ⅱ类医疗器械管理的液体敷料产品,分类编码为14-10-08。通常为溶液(不包括凝胶)。所含成分不具有药理学作用。所含成分不可被人体吸收。通过在创面表面形成保护层,起物理屏障作用。用于小创口、擦伤、切割伤等非慢性创面或浅表性创面及周围皮肤的护理。
本指导原则不适用于完整皮肤、瘢痕、阴道、口腔、鼻腔、肠道等非皮肤创面清洗及护理的产品,也不适用于含有活性成分、抑菌成分、发挥药理学作用成分及能释放活性物质/能量的物质、人/动物源性材料、可降解材料、蛋白类敷料等的液体敷料。对产品分类不明确的,需申请产品的属性界定,本指导原则不再赘述。
二、注册审查要点
(一)监管信息
1.申请表
按照填表要求填写。
1.1产品名称
产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》等相关法规、规范性文件的要求,由一个核心词和一般不超过三个特征词组成,建议以主要成分作为特征词。常见的产品名称举例:聚乙二醇液体敷料等,可根据产品特性增加“无菌”描述。
1.2管理类别、分类编码
根据《医疗器械分类目录》是按照第II类医疗器械管理的护理器械,分类编码为14-10-08。
1.3注册单元划分的原则和实例
注册单元的划分应参照《总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告》,原则上以产品的结构组成、性状、性能指标、预期用途等因素作为划分依据。
例如:
1.3.1所含成分不同的液体敷料,应划分为不同的注册单元。
1.3.2产品结构组成和预期用途相同,溶液型和冻干粉型应划分为不同的注册单元。
1.3.3液体敷料使用不同灭菌方式对产品的安全有效性的影响不同,应划分为不同的注册单元。
1.3.4包装载体不同,如西林瓶、塑料瓶、喷瓶可划分为同一个注册单元。
1.3.5液体敷料是否无菌提供影响产品的预期用途,应划分为不同注册单元。
1.4型号规格
应明确申报产品的型号规格。
1.5结构及组成
结构及组成中组件、成分名称应规范。各项文件中结构及组成应一致,组件、成分顺序应一致。
本产品常见的成分有:卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、海藻糖等。
常见的不可添加成分有:有机硅季铵盐、次氯酸、樟脑、印度楝树油、金丝桃油、聚维酮碘、聚氨丙基双胍、聚六亚甲基双胍盐酸盐、维生素C等。
此部分内容是基于目前可查询到分类界定结果汇总中内容的统计,不代表所有可添加和不可添加成分。随着对敷料的认知发生改变,这些成分可能会发生变化,可根据适时要求进行调整。
明确产品中是否含有药物成分、中药材(或天然植物)及其提取物等,如有,需要说明这些成分不发挥药理学、免疫学或者代谢作用,并提供必要的证明资料。
2.产品列表
以表格形式列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成、附件,以及每个型号规格的标识(如型号的编号,器械唯一标识等)和描述说明(如具体组成配方、作用、包装方式等)。
3.既往沟通记录
在产品申报前,如果申请人与监管机构针对申报产品以会议形式进行了沟通,或者申报产品与既往注册申报相关,应提交相关沟通记录。
(二)综述资料
1.概述
描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。产品应符合《医疗器械分类目录》中14-注输、护理和防护器械,一级产品类别10-创面敷料,二级产品类别08-液体敷料,管理类别为第二类。
2.产品描述
本指导原则中所述液体敷料通常由具有成膜性的材料如聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆等材料,辅以甘油、纯化水等制成,所含成分可能涉及很多种类,但所含成分不应具有药理学作用,所含成分不可被人体吸收。无菌或非无菌提供。
3.型号规格
说明产品的型号规格及划分依据,明确各型号规格之间的区别。可采用列表形式对不同型号规格的结构组成加以描述,必要时应提供差异部分的图示说明。
4.包装说明
说明所有产品组成的包装信息。无菌供应的,应当说明其无菌屏障系统的信息;对于具有微生物限度要求的,应当说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。为避免临床的误用,如使用给药器形式的包装(不可带针),需在产品标签和说明书中进行着重强调,不可用于注射。
常见液体敷料产品包装示意图(包括但不限于)如下:
表1
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产品示意图
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包装材质
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PP(聚丙烯)
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PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)
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玻璃材质
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5.研发历程
阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品,应当提供同类产品或前代产品的信息,并说明选择其作为研发参考的原因。
6.与同类和/或前代产品比较
列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式,以及适用范围等方面的异同。同类和/或前代产品需符合本指导原则的定义范畴。
7.适用范围和禁忌证
7.1适用范围
无菌液体敷料:通过在创面表面形成保护层,起物理屏障作用。用于小创口、擦伤、切割伤等非慢性创面及周围皮肤的护理。
非无菌液体敷料:通过在创面表面形成保护层,起物理屏障作用。用于小创口、擦伤、切割伤等浅表性创面及周围皮肤的护理。
7.2预期使用环境
明确该产品预期使用的地点,如医疗机构、家庭等。
7.3适用人群
明确目标患者人群的信息。
7.4禁忌证
应当明确说明该器械不适宜应用的特定的人群或特定情况等信息,如:对原材料过敏者禁用。
(三)非临床资料
1.产品风险管理资料
1.1在对风险的判定及分析中,要考虑合理的可预见的情况,它们包括:正常使用条件下;非正常使用条件下;
1.2风险判定及分析应包括:对于患者的危害;对于操作者的危害;对于环境的危害;
1.3风险形成的初始原因应包括:人为因素包括不合理的操作;产品结构、原材料、综合危害;环境条件;
1.4风险判定及分析考虑的问题包括:产品原材料生物学危害;操作信息,包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性;使用可能存在的危害等。
1.5风险分析清单
产品的风险管理报告应符合GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的有关要求,审查要点包括:
1.5.1产品安全性特征判定是否准确(依据YY/T 1437);
1.5.2危害分析是否全面(依据GB/T 42062附录C);
1.5.3风险可接收准则,降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度,是否有新的风险产生。
根据GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》对“液体敷料”已知或可预见的风险进行判定,产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害(见附件),企业还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险,企业应采取应对措施,确保风险降到可接受的程度。
2.医疗器械安全和性能基本原则清单
说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则》各项适用要求所采用的方法,以及证明其符合性的文件。对于《医疗器械安全和性能基本原则》中不适用的各项要求,应当说明理由。
3.产品技术要求及检验报告
3.1产品技术要求
产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关法规要求。本条款给出需要考虑的产品主要技术指标,如有其他指标,注册申请人结合相应的标准和自身的技术能力,予以明确。注册申请人如不采用以下条款(包括国家标准、行业标准要求),应当说明理由。
3.1.1技术要求应明确产品组成成分、含量等信息。
3.1.2性能指标
常见的技术指标建议有以下几点(包括但不限于此):
3.1.2.1设计特征
具体项目包括:外观、装量。
3.1.2.2物理性能
具体项目包括:成膜性(如适用)、相对密度、阻菌性(声称具有阻菌性)、阻水性(声称具有阻水性)、水蒸气透过性(声称具有透水蒸气性)、舒适性(声称具有舒适性)、黏度,如有配合使用的附件应制定相应要求(如滴管、喷瓶等)。
3.1.2.3化学性能
具体项目包括:酸碱度、重金属。
3.1.2.4生物性能:无菌或具有微生物限度要求。
产品微生物指标应符合以下要求。
需氧菌总数
cfu /ml
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霉菌和酵母菌总数
cfu /ml
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金黄色葡萄球菌
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铜绿假单胞菌
|
≤102
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≤101
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不得检出
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不得检出
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3.1.3检验方法
企业需参照相关标准制定试验方法,如 YY/T 0471《接触性创面敷料试验方法》系列行业标准、《中华人民共和国药典》等。
如有不适用的项目,请予以说明。
3.2产品检验报告及典型性样品
申报产品包括多个型号的,产品检验选取的典型性型号应当能代表本注册单元内其它产品的安全性和有效性,并说明典型性型号选择的依据。应对典型性型号规格产品进行全性能检验,具有差异的产品应进行差异性检测。
4.研究资料
4.1原材料控制
说明原材料的选择依据,明确产品的起始材料,列明产品生产过程中由起始材料至终产品所需全部材料(包括添加剂、助剂等)的基本信息,如部件、化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、供应商、生产商、符合的标准等。产品组成材料可以列表的形式提供。若产品组成材料为混合物的,应明确各组分及其比例。
原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量,应提供所用原材料的质量控制标准和检验验证报告,包括各原材料的鉴别报告。
由于终产品的成分是否含可被人体吸收是产品分类管理的重要依据,建议提供申报产品所含成分不可被人体吸收的证明材料。
如遇到供应商声明因涉及机密等原因无法提供的,建议通过供应商医疗器械主文档登记的方式解决,或采用相关能够固化该信息的描述,如供应商固定的牌号/商品名。
对于首次应用于医疗器械的新材料,应提供该材料适合用于产品预期用途的相关研究资料等。
4.2产品性能研究
应详述产品技术要求中主要性能指标及检验方法的确定依据,提供采用的原因及理论基础,提供涉及的研究性资料、文献资料和标准文本。如适用的国家标准、行业标准中有不采纳的条款,应将不采纳的条款及其理由予以阐明。
4.3生物学特性研究
按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验》《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》要求开展生物相容性评价,资料应当包括:
4.3.1生物相容性评价的依据、项目和方法。
4.3.2产品所用材料的描述及与人体接触的性质和时间。
4.3.3实施或豁免生物学试验的理由和论证。
4.3.4对于现有数据或试验结果的评价。
若开展生物学试验进行评价,在试验项目选择时应考虑产品预期接触的部位以及产品累积使用的接触时间,目前根据GB/T 16886.1,至少进行细胞毒性、皮内反应、致敏反应的生物学评价研究。如果GB/T 16886.1进行了更新,自生效之日起,需按照新版标准考虑生物学评价项目。如通过生物相容性试验进行生物学评价,各项生物相容性试验需采用样品原液进行。
若开展申报产品与市售产品的等同性比较的方式进行生物相容性评价,应按照《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》要求进行评价,应提供资料证明申报产品与已上市产品具有等同性。
若无法证明申报产品与已上市产品的等同性,可按照GB/T 16886.1的要求开展申报产品生物相容性试验予以评价。
4.4灭菌工艺
4.4.1灭菌研究:可参考GB 18278《医疗保健品灭菌 湿热》系列标准、GB 18280《医疗保健产品灭菌 辐射》系列标准等,提交产品包装及灭菌方法选择的依据,经过确认并进行常规控制,并应开展以下方面的确认:
4.4.1.1产品与灭菌过程的适应性:应考察灭菌/灭菌方法等工艺过程对于液体敷料的影响。
4.4.1.2包装与灭菌过程的适应性。
4.4.1.3应明确灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL),并提供灭菌确认报告。无菌保证水平(SAL)应达到10-6。
因环氧乙烷遇水后可形成有毒的乙二醇,影响产品性能,该方法不适用于含水的液体敷料灭菌。常用灭菌方法有湿热灭菌、辐照灭菌等。
5.产品稳定性研究
5.1产品有效期
应提供产品有效期研究资料。可采取加速老化或实时老化的方式进行研究。在稳定性研究中应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数,应包含产品技术要求中所描述的参数,并提交产品有效期验证资料及确认报告。
5.1.1产品的有效期研究可参考《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》,对产品进行稳定性试验,考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时通过试验建立产品的有效期。稳定性试验包括加速老化和实时老化,所用供试品的包装应与拟上市产品一致。
5.1.2产品包装有效期研究可参照YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分:加速老化试验指南》确定加速老化因子,开展加速老化试验。
最小包装材料中成分存在向产品迁移的风险时,建议在有效期验证资料中对物质迁移的程度和对产品的影响进行分析并验证。
5.1.3对于非无菌液体敷料开封后可多次使用的,建议对其开封后稳定性进行研究。为确认各型号、规格产品开封后,在实际使用环境下,经过一段时期仍然能够满足使用要求的最长存放时间,建议通过分析评价后选择合适的检测项目,提供研究报告。
5.2产品包装完整性
可依据GB/T 19633系列标准等,提交产品的包装验证报告,可同时提交老化试验后产品的包装性能验证资料。
5.3运输稳定性研究
模拟运输试验可根据GB 4857《包装 包装运输件》系列标准进行,提交产品的包装运输验证报告,一般应包括以下试验:
5.3.1跌落试验:参照GB/T 4857.5《包装 运输包装件 跌落试验方法》等标准进行跌落试验的设计实施。通过进行跌落试验,评定运输包装件在受到垂直冲击时的耐冲击强度及包装对内装物的保护能力。
5.3.2堆码试验:参照GB/T 4857.3《包装 运输包装件基本试验 第3部分:静载荷堆码试验方法》等标准进行堆码试验的设计实施。通过进行堆码试验,评定运输包装件和单元货物在堆码时的耐压强度或内装物的保护能力。
5.3.3运输试验:确认最终的包装条件(包括内包装与外包装),模拟运输工具、运输时间和运输条件,验证运输过程中的包装完整性。
5.3.4包装与灭菌方式的适应性:对无菌产品包装进行灭菌之后,观察其外观及性能是否发生变化。
企业可在产品有效期和包装完整性验证中对部分性能指标进行验证,但需补充说明选择这些性能指标进行验证的依据。
6.其他资料
该产品已列入《免于进行临床评价医疗器械目录》(以下简称《目录》),对于符合《目录》中分类编码为14-10-08的,注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料,和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比表,具体提交资料的要求可参照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》。
(四)临床评价资料
该产品列入《免于临床评价医疗器械目录》,申请人无需提交临床评价资料。若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性,则应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。
(五)产品说明书和标签样稿
产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》,建议参照YY/T 0466.1《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分:通用要求》等相关标准制定说明书及标签内容,同时还应注意以下几点(不限于此):
1.说明书中关于产品性能特征的描述不应超出研究资料及产品技术要求,不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述;储存和运输条件不应超出产品货架有效期验证范围。
2.使用说明应详细阐明所申报产品应用于患者时具体的操作步骤,明确是否一次性使用完毕,如开封后可多次使用的,应根据验证资料明确开封后最长使用期限。
3.注明产品的组成成分,对产品所含成分过敏的患者,对产品使用后有色素沉着或皮疹的患者,应有相应的警示。
4.在说明书中明确产品的禁忌证、针对产品特点制定注意事项、警示信息、可能的不良事件及处理措施等。
5.建议注明“本产品的使用及更换应符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求”或类似的警示性语言。
6.产品的储存、运输要求。
7.其它应载明的内容。
(六)质量管理体系文件
根据《医疗器械注册申报资料要求及说明》六、质量管理体系文件要求提交资料。
三、参考文献
[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].
[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].
[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].
[5]国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].
[6]国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].
[7]YY/T 0471,接触性创面敷料试验方法系列标准[S].
[8]GB/T 16886,医疗器械生物学评价系列标准[S].
[9]GB 18280.1,医疗保健产品灭菌辐射第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].
[10]GB 18278.1,医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].
[11]YY/T 0681,无菌医疗器械包装试验方法系列标准[S].
[12]GB 4857,包装 包装运输件系列标准[S].
[13]YY/T 0698,最终灭菌医疗器械包装材料系列标准[S].
[14]GB/T 19633,最终灭菌医疗器械包装系列标准[S].
[15] GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].
[16]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].
[17]国家食品药品监督管理局.医疗器械生物学评价和审查指南:国家食品药品监督管理局通知2007年345号[Z].
[18]国家药品监督管理局.列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].
[19]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录(2021年):国家药监局通告2021年第71号[Z].
[20]YY/T 0466.1,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分:通用要求[S].
[21]国家药品监督管理局.医疗器械安全和性能基本原则:国家药监局通告2020年第18号[Z].
[22]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局通告2022年第8号[Z].
[23]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求及说明: 国家药监局公告2021年第121号[Z].
[24]国家药品监督管理局,国家卫生健康委员会.中华人民共和国药典:国家药监局 国家卫生健康委公告2020年第78号[S].
附件
表2 产品主要危害
危害的分类
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危害的形成因素
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可能的后果
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生物和化学危险
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生物污染
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生产环境控制不好。灭菌操作不严格。包装破损。使用时操作不正规。
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产品带菌,引起患者使用时感染。
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不正确的配方(化学成分)
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未按照工艺要求配料。小分子物质残留量过大。
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造成毒性危害。
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加工工艺
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加工工艺控制不严格,后处理工艺控制不严格。
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引入有害物质,引起患者感染或造成毒性危害。
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再感染和/或交叉感染
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使用不当、标识不清。
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引起局部或者交叉感染。
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环境因素
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储存或运行偏离预定的环境条件
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储运条件(如温度、湿度)不符合要求。
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产品老化。
无菌有效期缩短。
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意外的机械破坏
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储运、使用过程中发生意外的机械性破坏。
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产品使用性能无法得到保证。
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由于废物和/或医疗器械处置的污染
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使用后的产品没有按照要求集中销毁。
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造成环境污染或者细菌的交叉感染。
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可用性
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不适当的标记
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标记不清晰、错误、
没有按照要求进行标记。
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错误使用。
储存错误。
产品辨别错误。
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不适当的操作说明,如:
偏离使用说明;说明书关于使用说明不全面
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包装破损无法识别。
操作要点不突出。
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无法保证使用安全性。
导致操作失误。
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由不熟练/未经培训的人员使用
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操作不熟练、操作失误。
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导致延误或不正确治疗。
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合理可预见的误用
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型号规格选用错误。
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导致无法达到满意的效果。
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对一次性使用医疗器械很可能再次使用的危险(源)警告不适当
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造成重复使用。
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交叉感染。
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含易燃成分产品
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不注意防火。
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失火而烧伤使用者。
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功能性
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对医疗器械寿命终止缺少适当的决定
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没有标识产品有效期。
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超出灭菌有效期的产品被使用,造成细菌感染。
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不适当的包装(医疗器械的污染和/或变质)
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没有进行包装确认。
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不能确保产品包装阻菌性,从而导致出现细菌感染。
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附件10
凝胶敷料产品注册审查指导原则
本指导原则旨在为申请人进行凝胶敷料产品的注册申报提供技术指导,同时也为药品监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。
本指导原则是对凝胶敷料产品注册申报资料的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中的内容是否适用。若不适用,需详细阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,如果有能满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
一、适用范围
本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中分类编码为14-10-04项下按第二类医疗器械管理的凝胶敷料产品,以无菌形式提供,或以非无菌提供的痔疮凝胶敷料。本指导原则中所述凝胶敷料产品通常为成胶物质与水组成的定形或无定形凝胶敷料,可含有缓冲盐,不具有药理学作用,所含成分不可被人体吸收。
本指导原则不适用于含有活性成分或能释放活性物质/能量的物质、人/动物源性材料、可降解材料等的创面敷料,或其他形式的创面敷料(如用于慢性创面的敷料、可吸收外科防粘连敷料、粉末敷贴、水胶体敷贴、纤维敷贴、泡沫敷贴、透明质酸类敷料、含壳聚糖敷贴或液体、膏状敷料、蛋白类敷料等)。
二、注册审查要点
(一)监管信息
申请人应描述凝胶敷料的产品名称的确定依据、管理类别、分类编码、型号规格、产品组成等信息。
1.申请表
按照填表要求填写。
1.1产品名称
产品的命名应符合《医疗器械通用名称命名规则》及《注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则》等其他规范性文件,采用符合要求的通用名称。一般采用“特征词+核心词”的命名方法,特征词一般不超过3个。
1.2管理类别、分类编码
申报产品按第二类医疗器械管理,参考《医疗器械分类目录》,申报产品属于子目录14-注输、护理和防护器械,一级产品类别10-创面敷料,二级产品类别04-凝胶敷料。
1.3注册单元划分
注册单元的划分应参照《医疗器械注册单元划分指导原则》,原则上以产品的性状、结构组成、性能指标和适用范围等因素作为划分依据。
例如:
1.3.1所含成分不同的凝胶敷料,应划分为不同的注册单元。
1.3.2定形类和无定形类因物理形态、成分不同导致性能指标、使用方法不同,应划分为不同的注册单元。
1.3.3使用不同灭菌方法的凝胶敷料,导致产品性能不同的,建议划分为不同的注册单元。
1.4型号规格
应明确申报产品的型号规格。
1.5结构及组成
结构及组成中部件、成分名称应规范。各项文件中结构及组成应一致,产品部件、成分顺序应一致。
2.产品列表
以表格形式列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成,以及每个型号规格的标识(如型号或部件的编号,器械唯一标识等)和描述说明(如尺寸、材质等),如表1。
表1 产品列表
项目
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内容示例(以片状凝胶为例)
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型号、规格
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型号:普通型、自粘型;规格:80mm×30mm、120mm×80mm ... ...
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结构及组成
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产品由保护层、凝胶层和离型层组成... ...
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尺寸
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80mm×30mm、120mm×80mm ... ...
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材质
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保护层为XXX材质,凝胶层为XXX材质,离型层为XXX材质 ... ...
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型号或部件的编号
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器械唯一标识
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.... ...
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3.关联文件(仅适用于境内申请人)
3.1境内申请人应当提供:
3.1.1企业营业执照副本或事业单位法人证书的复印件。
3.1.2按照《创新医疗器械特别审查程序》审批的境内医疗器械申请注册时,应当提交通过创新医疗器械审查的相关说明。
3.1.3按照《医疗器械应急审批程序》审批的医疗器械产品申请注册时,应当提交通过医疗器械应急审批的相关说明。
3.1.4委托其他企业生产的,应当提供受托企业资格文件(营业执照副本复印件)、委托合同和质量协议。
3.2主文档授权信
如适用,申请人应当对主文档引用的情况进行说明。申请人应当提交由主文档所有者或其备案代理机构出具的授权申请人引用主文档信息的授权信。授权信中应当包括引用主文档的申请人信息、产品名称、已备案的主文档编号、授权引用的主文档页码/章节信息等内容。
4.申报前与监管机构的联系情况和沟通记录
4.1在产品申报前,如果申请人与监管机构针对申报产品以会议形式进行了沟通,或者申报产品与既往注册申报相关。应当提供下列内容(如适用):
4.1.1列出监管机构回复的申报前沟通。
4.1.2既往注册申报产品的受理号。
4.1.3既往申报前沟通的相关资料,如既往申报会议前提交的信息、会议议程、演示幻灯片、最终的会议纪要、会议中待办事项的回复,以及所有与申请相关的电子邮件。
4.1.4既往申报(如自行撤销/不予注册上市申请、临床试验审批申请等)中监管机构已明确的相关问题。
4.1.5在申报前沟通中,申请人明确提出的问题,以及监管机构提供的建议。
4.1.6说明在本次申报中如何解决上述问题。
4.2如不适用,应当明确声明申报产品没有既往申报和/或申报前沟通。
(二)综述资料
1.概述
描述申报产品的名称、管理类别及分类编码的确定依据。产品应符合《医疗器械分类目录》中14-注输、护理和防护器械,一级产品类别10-创面敷料,二级产品类别04-凝胶敷料。管理类别为第二类。
2.产品描述
2.1工作原理
通过薄膜或无纺布、凝胶将创面与外部环境隔离,保护创面避免受到外部环境的污染,通过凝胶吸收创面渗出液或排出凝胶中水分,使创面达到动态湿性平衡的临床护理效果,为非慢性创面愈合提供微环境。其固定、吸收或排出的机理如下:
2.1.1固定:通常由聚氨酯(PU)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)等薄膜或无纺布涂敷医用压敏胶、丙烯酸粘胶等,通过胶的压力敏感粘附作用粘贴到皮肤表面,或通过其他物理方式(如绷带、魔术贴)将凝胶固定于皮肤表面。
2.1.2吸收或排出:通过高吸水性高分子材料吸收渗液和或保存水分,亦可在一定湿度下通过渗透压的方式缓慢向干燥创面释放水分,维持创口表面湿润。
2.2结构及组成
结构及组成中建议描述凝胶敷料的部件、形态、组成成分、灭菌方式,若为一次性使用建议特别注明。
凝胶敷料可按形状分为无定形和定形。无定形结构的凝胶敷料为凝胶状,含水量较高,重量百分比可达到80%。定形结构的凝胶敷料为片材形,分为无粘贴层型(凝胶敷芯)和有粘贴层型(敷芯一面覆有聚氨酯薄膜或无纺布基材,另一面为可去除的离型层),其常见结构如图1所示。无保护层的凝胶敷芯亦可单独使用,用绷带或胶带等进行固定。
a) 无粘贴层凝胶敷料 b) 有粘贴层凝胶敷料
标引序号说明:
1—保护层(如聚氨酯薄膜或无纺布胶带层);
2—凝胶敷芯;
3—离型层。
注:定形结构的凝胶敷料不仅限于以上两种结构,可以根据预期用途制定其他结构。
图1 常见的定形凝胶敷料结构图
凝胶通常由成胶物质和纯化水组成。一般自身含水量超过50%。成胶物质通常为聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆等高吸水性高分子聚合物,辅助成分根据产品预期功能和用途进行选择添加。凝胶敷料所含成分可能涉及很多种类,但不应具有药理学作用,不可被人体吸收。
凝胶敷料常见的成分有:聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、羟乙基纤维素、聚乙二醇-40、硅凝胶、硅酮、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇二丙烯酸酯等。常见的不可添加成分有:蜂蜜、茶树油、奥替尼啶盐酸盐、重组人表皮生长因子、维生素E、重组人源角蛋白、超氧化物歧化酶(SOD)、小分子多肽、苯甲醇、聚六亚甲基双胍盐酸盐、表皮生长因子、次没食子酸铋等。此部分内容是基于目前可查询到分类界定结果汇总中内容的统计,不代表所有可添加和不可添加成分。随着对敷料的认知发生改变,这些成分可能会发生变化,可根据适时要求进行调整。
2.3型号规格
说明产品的型号规格及划分依据,明确各型号规格之间的区别。可采用列表形式对不同型号规格的结构组成加以描述,必要时应提供差异部分的图示说明。
2.4包装说明
需包括产品各层次包装信息,提供产品实物照片或示意图。明确说明产品各层次包装所用原材料信息。对于无菌医疗器械,应当明确与其灭菌方法相适应的无菌屏障系统信息。
2.5研发历程
阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品,应当提供同类产品或前代产品的信息,并说明选择其作为研发参考的原因。
2.6与同类和/或前代产品比较
列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式,以及适用范围等方面的异同。同类和/或前代产品需符合本指导原则的定义范畴。
3.适用范围和禁忌证
3.1适用范围
无菌凝胶敷料:用于吸收创面渗出液或向创面排出水分,用于手术后缝合创面等非慢性创面的覆盖。
痔疮凝胶敷料:通过在肛肠粘膜形成一层保护凝胶膜,与外界细菌物理隔离,从而阻止病原微生物定植,为痔疮创面愈合提供微环境。
3.2预期使用环境
明确该产品预期使用的地点,如医疗机构、家庭等。
3.3适用人群
明确目标患者人群的信息。
3.4禁忌证
如适用,应当明确说明该器械不适宜应用的特定的人群或特定情况等信息。
4.申报产品上市历史
如适用,应当提交申报产品的下列资料:
4.1上市情况
截至提交注册申请前,申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若申报产品在不同国家或地区上市时有差异(如设计、标签、技术参数等),应当逐一描述。
4.2不良事件和召回
如适用,应当以列表形式分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间以及每一种情况下申请人采取的处理和解决方案,包括主动控制产品风险的措施,向医疗器械不良事件监测技术机构报告的情况,相关部门的调查处理情况等进行描述。
同时,应当对上述不良事件、召回进行分析评价,阐明不良事件、召回发生的原因并对其安全性、有效性的影响予以说明。若不良事件、召回数量大,应当根据事件类型总结每个类型涉及的数量。
4.3销售、不良事件及召回率
如适用,应当提交申报产品近五年在各国家(地区)销售数量的总结,按以下方式提供在各国家(地区)的不良事件、召回比率,并进行比率计算关键分析。
如:不良事件发生率=不良事件数量÷销售数量×100%,召回发生率=召回数量÷销售数量×100%。发生率可以采用每使用患者年或每使用进行计算,申请人应当描述发生率计算方法。
(三)非临床资料
1.产品风险管理资料
1.1在对风险的判定及分析中,要考虑合理的可预见的情况,它们包括:正常使用条件下;非正常使用条件下;
1.2风险判定及分析应包括:对于患者的危害;对于操作者的危害;对于环境的危害;
1.3风险形成的初始原因应包括:人为因素包括不合理的操作;产品结构、原材料、综合危害;环境条件;
1.4风险判定及分析考虑的问题包括:产品原材料生物学危害;操作信息,包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性;使用可能存在的危害等。
1.5风险分析清单
产品的风险管理报告应符合GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的有关要求,审查要点包括:
1.5.1产品安全性特征判定是否准确(依据YY/T 1437);
1.5.2危害分析是否全面(依据GB/T 42062附录C);
1.5.3风险可接收准则,降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度,是否有新的风险产生。
根据GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》对“凝胶敷料”已知或可预见的风险进行判定,产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害(见附件),企业还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险,企业应采取应对措施,确保风险降到可接受的程度。
2.医疗器械安全和性能基本原则清单
说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则》各项适用要求所采用的方法,以及证明其符合性的文件。对于《医疗器械安全和性能基本原则》中不适用的各项要求,应当说明理由。
3.产品技术要求及检验报告
3.1产品技术要求
产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关法规要求。本条款给出需要考虑的产品主要技术指标,如有其他指标,注册申请人结合相应的标准和自身的技术能力,予以明确。注册申请人如不采用以下条款(包括国家标准、行业标准要求),应当说明理由。
3.1.1产品技术要求中应明确凝胶敷料的组成成分、含量等信息。
3.1.2性能指标
常见的性能指标建议有以下几点(包括但不限于此)
3.1.2.1设计特征
具体项目包括:外观、尺寸或装量、保护层(定形凝胶敷料适用)、胶粘层(定形凝胶敷料适用)。
3.1.2.2物理性能
无定形凝胶敷料具体项目包括:赋形性(声称具有赋形性)、液体亲和力、弥散/可溶性、阻菌性(声称具有阻菌性)、黏性。
定形凝胶敷料具体项目包括:液体吸收性、持粘性(带粘贴层的)、剥离强度(带粘贴层的)、阻菌性(声称具有阻菌性)、水蒸气透过性(声称具有透水蒸性)、舒适性(声称具有舒适性)、弹性(声称具有弹性或弹力)。
3.1.2.3化学性能
具体项目包括:酸碱度、重金属。
3.1.2.4生物性能:无菌,或微生物限度(仅痔疮凝胶敷料适用)应符合以下要求。
需氧菌总数
cfu/ml
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霉菌和酵母菌总数
cfu/ml
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金黄色葡萄球菌
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铜绿假单胞菌
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≤103
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≤102
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不得检出
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不得检出
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3.1.2.5如有配合使用的附件应制定相应要求(如给药器、助推器等)。
3.1.3检验方法
企业需参照相关标准制定试验方法,如 YY/T 0471《接触性创面敷料试验方法》系列行业标准、《中华人民共和国药典》等。
由于黏度的测量与测量条件关系极大,建议按GB/T 10247附录E的e)f)标注环境温度和试验温度,黏度计的类型、名称、编号及固有误差。此外毛细管黏度计应注明内径;落球黏度计应注明球的直径;旋转黏度计应注明测量系统名称、代号及试样用量。
如有不适用的项目,请予以说明。
3.2产品检验报告
可提交以下任一形式的检验报告:申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。
3.2.1自检报告
若提供自检报告,应按照《医疗器械自检管理规定》的要求提供相关资料。
3.2.2同一注册单元内产品检验典型性产品确定原则和实例
申报产品包括多个型号的,产品检验选取的典型性型号应当能代表本注册单元内其它产品的安全性和有效性,并说明典型性型号选择的依据。应对典型性型号规格产品进行全性能检验,具有差异的产品应进行差异性检测。
例如:凝胶敷料按是否带有粘性胶带划分为不同的型号,应选择带胶带的产品作为典型样品。
4.研究资料
至少应包含如下内容:
4.1原材料控制
说明原材料的选择依据,明确产品的起始材料,列明产品生产过程中由起始材料至终产品所需全部材料(包括添加剂、助剂等)的基本信息,如部件、化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、供应商、生产商、符合的标准等。产品组成材料可以列表的形式提供,并与产品结构图示中标识的部件一一对应。若产品结构采用分层结构的,应逐层分别进行描述;若产品组成材料为混合物的,应明确各组分及其比例。
原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量,应提供所用原材料的质量控制标准和检验验证报告,包括各原材料的鉴别报告。
由于终产品的成分是否含可被人体吸收是产品分类管理的重要依据,建议提供申报产品所含成分不可被人体吸收的证明材料。
如遇到供应商声明因涉及机密等原因无法提供的,建议通过供应商医疗器械主文档登记的方式解决,或采用相关能够固化该信息的描述,如供应商固定的牌号/商品名。
对于首次应用于医疗器械的新材料,应提供该材料适合用于产品预期用途的相关研究资料等。
4.2产品性能研究
产品性能研究资料,应体现临床需求,结合实际临床使用情况,开展产品性能研究,提供具体的研究证据资料,应包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据,所采用的标准或方法、采用的理由及理论基础。建议参考行业标准YY/T 0471《接触性创面敷料试验方法》系列标准,根据产品的性能特点,制定适合产品的技术指标并说明依据,技术指标未能完全覆盖,以下如有不适用条款(包括国家标准、行业标准要求),注册申请人应在产品性能研究中说明理由。
举例:产品性能指标中产品外观(异形)、尺寸(特定大小)的确定,应结合临床使用的情况,对异形、超大、超小的新型尺寸申报产品,提供临床使用合理性的证据,可提供创面图片等资料。
申请人应考虑添加剂、助剂等物质的残留,非预期产物的潜在毒性等问题,必要时在产品技术要求中加以控制。
4.3联合使用
结合申报产品的特点,证明产品安全性、有效性的其他研究资料。如凝胶敷芯产品,应提供配套使用产品的情况说明。
4.4生物学特性研究
按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验》《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》要求开展生物相容性评价,资料应当包括:
4.4.1生物相容性评价的依据、项目和方法。
4.4.2产品所用材料的描述及与人体接触的性质和时间。
4.4.3实施或豁免生物学试验的理由和论证。
4.4.4对于现有数据或试验结果的评价。
若开展生物学试验进行评价,在试验项目选择时应考虑产品预期接触的部位以及产品累积使用的接触时间,目前根据GB/T 16886.1,至少进行细胞毒性、皮内反应、致敏反应的生物学评价研究。如果GB/T 16886.1进行了更新,自生效之日起,需按照新版标准考虑生物学评价项目。
若开展申报产品与市售产品的等同性比较的方式进行生物相容性评价,应按照《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》要求进行评价,应提供资料证明申报产品与已上市产品具有等同性。
若无法证明申报产品与已上市产品的等同性,可按照GB/T 16886.1对申报产品予以生物相容性评价。
4.5灭菌工艺研究
参考GB 18280《医疗保健产品灭菌 辐射》系列标准、GB 18278.1《医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》等相应规定,提交产品包装及灭菌方法选择的依据,经过确认并进行常规控制,并应开展以下方面的确认:
4.5.1产品与灭菌过程的适应性:应考察灭菌/灭菌方法等工艺过程对于凝胶敷料的影响。
4.5.2包装与灭菌过程的适应性。
4.5.3应明确灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL),并提供灭菌确认报告。无菌保证水平(SAL)应达到10-6。
因环氧乙烷遇水后可形成有毒的乙二醇,影响产品性能,该方法不适用于含水的凝胶敷料灭菌。常用灭菌方法有辐照灭菌、湿热灭菌等。
4.6稳定性研究
4.6.1货架有效期
应提供货架有效期研究资料,证明在货架有效期内,产品可保持性能功能满足使用要求,包括产品有效期和包装有效期的研究,所用供试品的包装应与拟上市产品一致。
货架有效期验证可采用实时或加速老化的研究。建议以加速老化试验来对产品效期进行先期研究和预测,并适时启动实时老化试验对产品效期做进一步的后续研究和确认。实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法,当加速稳定性试验与实时稳定性试验结果不一致时,应以实时稳定性试验结果为准。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T 0681系列标准、YY/T 0698系列标准、GB/T 19633系列标准、《中国药典》(四部)的《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验,注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目,应包含产品技术要求中所描述的参数。建议注册申请人在试验过程中设立多个检测时间点(一般不少于3个)对申报产品进行检测。可采用零点时间性能数据作为检测项目的参照指标。
最小包装材料中成分存在向产品迁移的风险时,建议在有效期验证资料中对物质迁移的程度和对产品的影响进行分析并验证。
4.6.2对于非无菌产品的使用稳定性
如非无菌的无定形凝胶敷料开封后可在申请人规定的使用期限/使用次数内使用,建议对其开封后的使用稳定性进行研究。为确认各型号、规格产品开封后,在实际使用环境下,经过一段时期仍然能够满足使用要求的最长存放时间,建议按照有效期验证检测项目(除装量),提供研究报告。
4.6.3包装及包装完整性研究
应提供包装研究资料,证明在生产企业宣称的有效期及规定的运输贮存条件下,运输和贮存过程中的环境条件(例如:震动、振动、温度和湿度的波动,注意我国北方具有长时间低温、南方具有长时间高温状态的气候特征)不会对产品的性能,包括完整性,造成不利影响,并能够保持无菌屏障的功能。
所研究的包装材料应包括送检样品的包装材质,建议注册申请人提交所选择最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。对于在加速稳定性试验中可能导致产品变性而不适于选择加速稳定性试验研究其包装的情况,应以实时稳定性试验进行验证。
包装研究资料应包括封口试验以及包装材料对灭菌的适应性研究。可依据GB/T 19633、GB/T 4857系列标准对包装进行分析研究和评价。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素:包装材料的物理化学性能;无定形产品包装材料的毒理学特性;包装材料与产品的适应性,特别是无定形产品应进行包装相容性研究;包装材料与成型和密封过程的适应性;包装材料与灭菌或洁净控制过程的适应性;包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护;包装材料与使用者使用时的要求(如无菌开启的适应性);包装材料与标签系统的适应性;包装材料与贮存运输过程的适应性。
4.7其他资料
该产品已列入《免于进行临床评价医疗器械目录》(以下简称《目录》),对于符合《目录》中分类编码为14-10-04的,注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料,和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比表,具体提交资料的要求可参照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》。
(四)临床评价资料
该产品列入《免于临床评价医疗器械目录》,申请人无需提交临床评价资料。
若该产品不在《免于临床评价医疗器械目录》的产品描述范围之内,或不能证明与已获准境内注册的产品具有基本等同性,应按相关指导原则进行临床评价。
(五)产品说明书和标签样稿
产品说明书、标签应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY/T 0466.1《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分:通用要求》、YY/T 1627《急性创面用敷贴、创贴通用要求》的要求。
说明书中关于产品性能特征的描述不应超出研究资料及产品技术要求,不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述;储存和运输条件不应超出产品货架有效期验证范围。
说明书编写时应关注以下内容:
1.提示使用前首先阅读说明书,了解使用方法和注意事项等;
2.包装如有破损、脏污、潮湿等异常情况禁止使用;
3.产品灭菌方式,一次性使用产品注明一次性使用;
4.本产品预期使用的时间限制;
5.产品若为单独敷芯,需要配合其他产品使用,应详细阐明所申报产品应用于患者时具体的操作步骤;
6.不得使用本品来代替缝合或其他初级伤口闭合术;
7.在说明书中明确产品的禁忌证、针对产品特点的特殊注意事项、警示信息、可能的不良事件及处理措施等,如对产品中所含成分过敏的患者不能使用、创面感染的患者不宜使用等。
(六)质量管理体系文件
1.综述
申请人应当承诺已按照相关法规要求建立相应的质量管理体系,随时接受质量管理体系核查。
2.生产制造信息
2.1产品描述信息
简要说明申报产品的工作原理和总体生产工艺。
2.2一般生产信息
提供申报产品的所有生产地址和联络信息。
如适用,应当提供外包生产、关键工艺过程、灭菌等情况的所有重要供应商名称和地址。
3.质量管理体系程序
用于建立和维护质量管理体系的高层级质量管理体系程序,包括质量手册、质量方针、质量目标和文件及记录控制程序。
4.管理职责程序
用于通过阐述质量方针、策划、职责/权限/沟通和管理评审,对建立和维护质量管理体系形成管理保证文件的程序。
5.资源管理程序
用于为实施和维护质量管理体系所形成足够资源(包括人力资源、基础设施和工作环境)供应文件的程序。
6.产品实现程序
高层级的产品实现程序,如说明策划和客户相关过程的程序。
6.1设计和开发程序
用于形成从项目初始至设计转换的整个过程中关于产品设计的系统性和受控的开发过程文件的程序。
6.2采购程序
用于形成符合已制定的质量和/或产品技术参数的采购产品/服务文件的程序。
6.3生产和服务控制程序
用于形成受控条件下生产和服务活动文件的程序,这些程序阐述诸如产品的清洁和污染的控制、安装和服务活动、过程确认、标识和可追溯性等问题。
6.4监视和测量装置控制程序
用于形成质量管理体系运行过程中所使用的监视和测量设备已受控并持续符合既定要求文件的程序。
7.质量管理体系的测量、分析和改进程序
用于形成如何监视、测量、分析和改进以确保产品和质量管理体系的符合性,并保持质量管理体系有效性的文件的程序。
8.其他质量体系程序信息
不属于上述内容,但对此次申报较为重要的其他信息。
9.质量管理体系核查文件
根据上述质量管理体系程序,申请人应当形成相关质量管理体系文件和记录。应当提交下列资料,在质量管理体系核查时进行检查。
9.1申请人基本情况表。
9.2申请人组织机构图。
9.3生产企业总平面布置图、生产区域分布图。
9.4生产过程有净化要求,应提供有资质的检测机构出具的环境检测报告(附平面布局图)复印件。
9.5产品生产工艺流程图,应当标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。
9.6主要生产设备和检验设备(包括进货检验、过程检验、出厂最终检验所需的相关设备,还应当提供净化生产场所的环境监测设备)目录。
9.7质量管理体系自查报告。
9.8如适用,应当提供拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明。
三、参考文献
[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].
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[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].
[5]国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].
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[7] GB/T 16886,医疗器械生物学评价系列标准[S].
[8]GB 18280,医疗保健产品灭菌 辐射系列标准[S].
[9]GB 18278.1,医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].
[10]YY/T 0681,无菌医疗器械包装试验方法系列标准[S].
[11]YY/T 0698,最终灭菌医疗器械包装材料系列标准[S].
[12]GB/T 19633,最终灭菌医疗器械包装系列标准[S].
[13] GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].
[14]YY/T 0148,医用胶带 通用要求[S].
[15]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:总局令第6号[Z].
[16]国家食品药品监督管理局.医疗器械生物学评价和审查指南:国家食品药品监督管理局通知2007年345号[Z].
[17]国家药品监督管理局.列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].
[18]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录(2021年):国家药监局通告2021年第71号[Z].
[19]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].
[20]国家药品监督管理局.医疗器械安全和性能基本原则:国家药监局通告2020年第18号[Z].
[21]国家药品监督管理局,国家卫生健康委员会.中华人民共和国药典:国家药监局 国家卫生健康委公告2020年第78号[S].
[22]OECD(2004).Test Guidelin 427:Skin absorption:in vivo Method[S].
[23]YY/T 1627,急性创面用敷贴、创贴通用要求[S].
[24]国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].
[25]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局通告2022年第8号[Z].
附件
表2 产品主要危害
危害的分类
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危害的形成因素
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可能的后果
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生物和化学危险
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生物污染
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生产环境控制不好。灭菌操作不严格。包装破损。使用时操作不正规。
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产品带菌,引起患者使用时感染。
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不正确的配方(化学成分)
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未按照工艺要求配料。小分子物质残留量过大。
|
造成毒性危害。
|
加工工艺
|
加工工艺控制不严格,后处理工艺控制不严格。
|
引入有害物质,引起患者感染或造成毒性危害。
|
再感染和/或交叉感染
|
使用不当、标识不清。
|
引起局部或者交叉感染。
|
环境因素
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储存或运行偏离预定的环境条件
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储运条件(如温度、湿度)不符合要求。
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产品老化。
无菌有效期缩短。
|
意外的机械破坏
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储运、使用过程中发生意外的机械性破坏。
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产品使用性能无法得到保证。
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由于废物和/或医疗器械处置的污染
|
使用后的产品没有按照要求集中销毁。
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造成环境污染或者细菌的交叉感染。
|
可用性
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不适当的标记
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标记不清晰、错误、
没有按照要求进行标记。
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错误使用。
储存错误。
产品辨别错误。
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不适当的操作说明,如:
偏离使用说明;说明书关于使用说明不全面
|
包装破损无法识别。
操作要点不突出。
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无法保证使用安全性。
导致操作失误。
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由不熟练/未经培训的人员使用
|
操作不熟练、操作失误。
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导致延误或不正确治疗。
|
合理可预见的误用
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型号规格选用错误。
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导致无法达到满意的效果。
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对一次性使用医疗器械很可能再次使用的危险(源)警告不适当
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造成重复使用。
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交叉感染。
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违反或缩减说明书、程序等
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操作方法、注意事项、储存方法、警示事项等表述不清。
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重复使用引起感染。
没有集中销毁造成环境污染等。
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功能性
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对医疗器械寿命终止缺少适当的决定
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没有标识产品有效期。
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超出灭菌有效期的产品被使用,造成细菌感染。
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不适当的包装(医疗器械的污染和/或变质)
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没有进行包装确认。
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不能确保产品无菌,从而导致出现细菌感染。
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再次使用和/或不适当的再次使用
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产品标识没有明确只限一次性使用。
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出现细菌感染、交叉感染以及粘膜损伤等现象。
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附件11
β-羟丁酸检测试剂注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对β-羟丁酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是针对β-羟丁酸检测试剂的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件,但不包括审评审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则适用于采用β-羟丁酸脱氢酶法,利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计,在医学实验室进行β-羟丁酸定量测定所使用的临床化学体外诊断试剂。基于其他方法的β-羟丁酸检测试剂盒可参照本指导原则,但应根据产品的具体特性确定其中的内容是否适用,若不适用,应另外选择适合自身方法学特性的研究步骤及方法。
二、注册审查要点
注册申报资料的撰写应符合《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》的相关要求。
(一)监管信息
1.产品名称
产品名称由三部分组成。第一部分:被测物质的名称,如β-羟丁酸;第二部分:用途,如测定试剂盒;第三部分:方法或者原理,如β-羟丁酸脱氢酶法等,本部分应当在括号中列出。
2.分类依据
根据2013版《体外诊断试剂分类子目录》,β-羟丁酸检测试剂产品类别为:Ⅱ-2 用于糖类检测的试剂,管理类别为第二类,分类编码为6840。
3.注册单元划分
按照《医疗器械注册单元划分指导原则》对注册单元划分。如包含不同的包装规格,不同规格间仅试剂组分装量或检测数有差异,原则上划分为同一注册单元;如包含不同的包装规格,不同规格间除试剂装量或检测数的差异外,适用于不同的仪器机型,原则上划分为同一注册单元。校准品、质控品可以与检测试剂合并申请注册,也可以单独申请注册。
(二)综述资料
主要包括产品描述、预期用途、申报产品上市历史等内容。其中,需注意以下内容:
1.产品描述
1.1产品综述
描述产品所采用的技术原理,产品组成,原材料的来源及制备方法,主要生产工艺,检验方法,校准品(如有)的制备方法及溯源情况,质控品(如有)的制备方法及赋值情况等。
1.2与同类和/或前代产品的比较
应着重从预期用途、主要组成成分、溯源情况、主要性能指标、参考区间等方面写明拟申报产品与境内、外已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。
2.预期用途
2.1预期用途:说明产品用于体外定量测定人体样本中β-羟丁酸的含量,应明确具体的样本类型如血清、血浆等,适用的样本类型应结合实际的分析性能研究及临床研究情况进行确认。
2.2临床适应证:血液中β-羟丁酸升高见于糖尿病酮症酸中毒及各种原因所致的长期饥饿、饮食中缺少糖类或营养不良等。酮体是脂肪酸在肝脏内正常分解代谢的中间产物,包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮,β-羟丁酸约占酮体的70%,当肝内酮体生成的量超过肝外组织的利用能力,血酮体浓度就会过高,导致酮血症和酮尿症。乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质,在体内大量堆积时会引起酸中毒。糖尿病酮症(diabetic ketosis,DK)和糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)是较为常见的病理性酮症状态,临床上β-羟丁酸主要用于酮症酸中毒的辅助诊断。
(三)非临床资料
1.产品风险管理资料
申请人应考虑产品生命周期的各个环节,从产品设计开发、原材料的采购控制、生产、预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上,综合评价产品风险可接受程度,形成风险管理资料。应符合GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求。
2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单
说明产品符合《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法,以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求,应当说明理由。
对于包含在产品注册申报资料中的文件,应当说明其在申报资料中的具体位置;对于未包含在产品注册申报资料中的文件,应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号以备查。
3.产品技术要求及检验报告
按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求编写产品技术要求,并提交符合产品技术要求的全项目检验报告。提交资料应符合《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》《医疗器械自检管理规定》(如适用)等相关文件的要求。
4.分析性能研究
申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂盒进行的所有性能评估验证的研究资料,对于每项分析性能的研究都应包括研究目的、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法等详细资料。分析性能研究的试验方法,可以参考《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》或美国临床实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute , CLSI)的相关标准。
分析性能评估时应将试剂、仪器和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价,评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中有所体现,包括试验时间、地点、检验人员、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品、试验用样本来源及定值方法等。用于分析性能评估的样本,应尽量与预期适用的真实临床样本一致,并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。
如申报产品适用不同的机型,需要提交在不同机型上进行评估的资料。如试剂包含不同包装规格,需对各包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异,需采用每个包装规格产品进行分析性能评估;如不同规格间不存在性能差异,需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响,采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。
4.1样本稳定性
申请人应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件,对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。包括建议的保存条件(如温度范围、是否需要避光等)、添加剂(如抗凝剂等)和运输条件(如涉及)等。对于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。
4.2适用的样本类型
如果试剂适用于多种样本类型(包括抗凝剂),应采用合理方法评价每种样本类型的适用性。对具有可比性的样本类型,可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究;对于不具有可比性的样本类型,应对每种样本类型分别进行分析性能评估。
4.3校准品的量值溯源和质控品的赋值(如适用)
参照GB/T 21415《体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供企业(工作)校准品及试剂盒配套校准品的溯源、赋值过程以及测量不确定度相关资料,提供质控品赋值及其靶值范围确定的相关资料。
如工作校准品的基质不同于临床常用样本类型,还应提交基质效应的相关研究资料。
4.4准确度
对测量准确度的评价,可采用参考物质检测、方法学比对、回收试验等方法,申请人可根据实际情况选择合理方法进行研究。推荐的参考物质包括:具有互换性的有证参考物质,公认的参考品、标准品,参考测量程序赋值的临床样本。不可采用产品校准品、申报试剂检测系统定值的质控品进行准确度评价。
4.5精密度
应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析,设计合理的精密度试验方案进行评价,包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间(lot-to-lot)精密度。
精密度研究用样本一般为临床实际检测样本或其混合物。样本浓度一般包括测量区间高、中、低在内的3~5个水平,应有医学决定水平或参考区间上/下限浓度附近的样本。精密度研究可能涉及多天、多地点检测,应确保样本的稳定性和一致性,可将样本等分保存。
4.6分析灵敏度
分析灵敏度包括对样本浓度下限的检出能力和校准曲线(或分析曲线)的斜率两种情况。为充分体现产品的检测区间下限,应至少研究定量限(LoQ),同时结合产品自身情况选择合理方法进行研究。
4.6.1检出能力
检出能力指标包括空白限(LoB)、检出限(LoD)及定量限(LoQ)。申请人可根据产品的具体情况选择适用的方法进行检出能力的研究,如产品不适用于LoB、LoD和LoQ的概念,应提供充分说明。
4.6.2校准曲线(或分析曲线)的斜率
申请人可参照GB/T 26124《临床化学体外诊断试剂盒》对试剂空白及分析灵敏度进行评价。
4.7分析特异性
应充分考虑干扰物质对检测结果的影响。申请人可参考《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》并结合实际情况选择适用的干扰物质进行评价。
常见的内源性干扰物质包括胆红素、血红蛋白、甘油三酯等,常见的外源性干扰物质包括样本添加剂(如防腐剂)、常用药物及其代谢物、患者群体使用的药物及其代谢物、膳食物质、样本收集或处理过程中接触到的物质,样本污染物;亦应考虑文献中已报道的对类似试剂或测量程序存在干扰的物质。
4.8线性区间及可测量区间
4.8.1线性区间
线性区间的研究,需采用高值和零浓度/低值样本配制一系列不同浓度的样本。当建立试剂的线性区间时,需配制较预期线性区间更宽的9个左右不同浓度的样本(不包括零浓度样本),每个样本进行多次重复检测,根据可接受线性偏差和各浓度的重复性,确定检测次数。采用重复检测均值和预期值进行直线回归分析,建议采用加权最小二乘回归等分析方法,提供散点图、线性回归方程、线性相关系数(r)及线性偏差,判断结果是否满足可接受标准。
当验证试剂的线性区间时,需配制覆盖整个线性区间的至少5个不同浓度的样本,每个样本至少重复检测2次。
4.8.2测量区间
测量区间,也称分析测量区间,在该区间内,临床样本在未经稀释、浓缩,或非常规测量程序中步骤的其他前处理情况下,检测结果的线性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范围内。测量区间下限为定量限,线性区间包含测量区间。
如对超出测量区间浓度的样本可进行稀释后检测,应研究合适的稀释液和稀释倍数,从而确定试剂的可报告区间。
5.参考区间确定资料
申报产品可以建立自己的参考区间或验证参考区间,但都要确保参考区间的可溯源性,记录确定参考区间的所有步骤,包括参考个体的选择、分析前因素、样本检测以及统计分析方法等。
如参考已发布实施的临床检测参考区间标准等验证参考区间,应依据《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》中“(二)参考区间的验证”章节相关条件进行验证,如验证通过,可直接采用经验证的参考区间;如验证不通过,应建立参考区间。
参考区间的建立应参考《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》中“(一)参考区间的建立”章节相关要求,提交建立参考区间所采用样本来源及详细的试验资料。研究样本来源应覆盖年龄、性别等因素,尽可能考虑样本来源的多样性、代表性。应明确参考人群的筛选标准,研究各组(如性别、年龄等)例数通常应不低于120例。(注:研究例数不低于120例是为了保证能正确估计参考限的90%置信区间。申请人应根据预设的置信区间水平进行样本研究例数的选择并符合统计学要求。)
6.稳定性研究
主要包括实时稳定性(货架有效期)、使用稳定性以及运输稳定性等。申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案,同时应注意选取代表性包装规格进行研究。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。
6.1实时稳定性(货架有效期)
提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件(如温度、湿度和光照)及有效期。
6.2使用稳定性
提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料,应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、开瓶稳定性及机载稳定性研究资料等。如涉及校准品,还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。
6.3运输稳定性
提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料,应说明产品正确运输的环境条件(如温度、湿度、光照和机械保护等)。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。
7.其他资料
7.1反应体系(如需提供)。
反应体系研究资料包括样本的制备方式(采集和处理)、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法(如有)、质控方法等。
7.2主要原材料研究资料和生产工艺研究资料(如需提供)。
主要原材料的研究资料包括主要原材料的来源、选择、制备方法的研究资料,质量分析证书,主要原材料质量标准的制定和检验资料。如涉及企业参考品,还应提交企业参考品的研究资料,包括来源、组成、量值确认等。
生产工艺的研究资料主要为生产工艺介绍,可用流程图方式表示,并简要说明主要生产工艺的确定依据。
7.3三批产品的生产及自检记录。
提供三批产品生产及自检记录的复印件。如产品包含校准品和(或)质控品,还应提供校准品的赋值记录和质控品的定值记录。
7.4证明产品安全性、有效性的其他非临床研究资料。
(四)临床评价资料
根据体外诊断试剂临床评价的相关要求,该产品列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》,申请人应按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。
如该产品不在《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》的产品描述范围之内,或不能证明与已获准境内注册的产品具有基本等同性,应按相关指导原则进行临床试验。
(五)产品说明书和标签样稿
产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书内容原则上应全部用中文进行表述,如含有国际通用或行业内普遍认可的英文缩写,可用括号在中文后标明;对于确实无适当中文表述的词语,可使用相应英文或其缩写。
下面对β-羟丁酸检测试剂盒说明书的重点内容进行详细说明,以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。
1.【预期用途】
至少包括以下几部分内容:
1.1说明该产品用于体外定量检测人血清和/或血浆/全血中样本中的β-羟丁酸的含量。
1.2简要说明与预期用途相关的临床适应证及背景情况。说明相关的临床或实验室诊断方法。
2.【检验原理】
应结合产品主要成分简要说明检验的原理、方法,必要时可采取图示方法表示,检测原理的描述应结合产品主要组成成分、被测物和产物的关系进行描述:
如:样本中β-羟丁酸在β-羟丁酸脱氢酶的催化下脱氢生成乙酰乙酸,同时氧化型辅酶I被还原成还原型辅酶I。生成的还原型辅酶I在黄递酶的催化下与2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-苯基氯化四唑(INT)反应生成红色化合物。在特定波长下,生成的化合物颜色变化与β-羟丁酸的含量成正比,从而计算出β-羟丁酸的含量。
3.【主要组成成分】
3.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度信息。对于多组分产品,说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。
3.2产品如包含校准品、质控品,应明确具体基质成分,此外,校准品应明确溯源性,质控品应注明靶值范围,如靶值范围为批特异,可注明批特异,并附单独的靶值单。
3.3试剂盒中不包含但对该项检测必需的组分,应列出相关试剂的名称、货号(如有)及其他相关信息。
4.【储存条件及有效期】
首段明确货架保存条件和有效期,如2~8℃保存,有效期12个月。同时明确特殊保存条件,如禁止冷冻、光线和湿度要求等。
第二段明确各组分的开封稳定性,包括开封保存条件和保存时长、冻融次数等。
最末段明确生产日期、失效日期见标签。
若试剂盒各组分的保存条件不一致,应分别描述。
若各组分的有效期不同,则试剂盒的有效期为最短保存时间。
5.【适用仪器】
如适用仪器为非通用的仪器则需写明具体适用仪器的型号,不能泛指某一系列仪器,并且与分析性能评估资料一致。
6.【样本要求】
重点明确以下内容:
6.1样本的类型:明确适用的样本类型,如有抗凝血应明确抗凝剂。
6.2样本的稳定性:明确样本采集后和处理后的保存条件和期限等。冷藏/冷冻样本检测前是否需恢复至室温、冻融次数的要求。以上内容应与样本稳定性的研究结果一致。
7.【检验方法】
应详细说明试验操作的各个步骤,包括:
7.1试剂使用方法、注意事项等。
7.2试验条件:操作步骤、温度、时间、仪器波长等以及试验过程中的注意事项。
7.3待测样本的预处理方法、步骤及注意事项。
7.4明确样本检测的操作步骤。
7.5标准曲线制备:校准品的使用方法、注意事项、标准曲线的绘制(如适用)。
7.6质量控制:操作步骤,质控结果的要求(试验有效性的判断),对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。
7.7结果计算:需详细描述对检测结果的判定或计算方法等。
8.【参考区间】
8.1应注明适用样本类型的参考区间,若不同样本类型或性别(年龄等)的参考区间不同,应分别列出,并与参考区间确定资料一致。
8.2简要说明参考区间确定的方法。
申请人应在说明书【参考区间】中载明经研究确定的参考区间。此部分内容应包含参考区间确定的基本信息,包括:样本量、参考人群特征(如性别、年龄、种族等)和参考区间确定采用的统计学方法。
9.【检验结果的解释】
9.1应根据其临床意义对可能出现的结果进行合理的解释。
9.2说明在何种情况下应对样本进行重复测试,以及在重复测试时需要采取的样本处理方式。
9.3若超过线性区间上限的高浓度样本可稀释后测定,则应说明样本的最大可稀释倍数、稀释溶液等信息。
10.【检验方法局限性】
综合产品的预期用途、临床背景、检测方法等信息,对可能出现的局限性进行相关说明,申请人选择适用的条款在产品说明书中予以阐述。
10.1本产品检测结果仅供临床参考,不应作为临床诊治的唯一依据,应结合患者性别、年龄、病史及其他实验室指标等信息综合考虑。当检验结果出现与临床不符甚至相悖的情况,应分析查找原因并重新确认等。
10.2其他可能存在的问题 。
11.【产品性能指标】
产品性能指标应符合产品技术要求。说明该产品主要性能指标,应至少包括:分析灵敏度、线性区间、准确度、精密度、分析特异性、临床评价结果、校准品/质控品性能(如适用)等。
12.【注意事项】
建议包括以下内容:
12.1产品仅用于体外诊断。检测结果仅供临床参考,对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。
12.2如无确切的证据证明其安全性,对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待,提示操作者采取必要的防护措施。若试剂组分中,如质控品、校准品等含有人源物质的组分,这些组分亦应该被视为传染源对待;对于动物源性组分,应给出具有潜在感染性的警告。
12.3采用不同方法学的试剂检测所得结果不应直接相互比较,以免造成错误的医学解释;建议实验室在发给临床医生的检测报告注明所用试剂特征。
12.4其他需要说明的注意事项。
(六)质量管理体系文件
主要包括综述、生产制造信息、质量管理体系程序、管理职责程序、资源管理程序、产品实现程序、质量管理体系的测量、分析和改进程序、其他质量体系程序信息以及质量管理体系核查文件等。
三、参考文献
[1]尚红,王毓三,申子瑜.全国临床检验操作规程(第4版)[M].北京:人民卫生出版社,2015.
[2]中华医学会内分泌学分会.中国糖尿病血酮监测专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(3):177-183.
[3]杨惠岚,袁高品,邓浩等.血清β-羟丁酸在糖尿病酮症/酮症酸中毒中的诊断价值[J].四川大学学报(医学版),2014,45(2):270-273.
[4]戴亚丽,张帆,蓝薇等.比较血清β-羟丁酸和尿酮体在糖尿病酮症诊断中的意义[J].中华糖尿病杂志,2011,19(10):767-769.
[5]CLSI EP28-A3c, Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline-Third Edition[S].
[6]国家药品监督管理局.体外诊断试剂注册申报资料要求及说明:国家药监局通告2021年第122号[Z].
[7]国家食品药品监督管理局.体外诊断试剂分类子目录:国家食品药品监督管理总局242号[Z].
[8]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].
[9]GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].
[10]国家药品监督管理局.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单:国家药监局公告2021年第122号[Z].
[11]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局公告2022年第8号[Z].
[12]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则:国家药监局器审中心通告2022年第32号[Z].
[13]GB/T 21415,体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性[S].
[14]GB/T 26124,临床化学体外诊断试剂盒[S].
[15]国家药品监督管理局.免于临床试验体外诊断试剂目录:国家药监局通告2021年第70号[Z].
[16]国家药品监督管理局.免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第74号[Z].
[17]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].
[18]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则:国家药监局器审中心通告2022年第36号[Z].
附件12
甲氨蝶呤检测试剂注册审查指导原则
本指导原则旨在为医疗器械注册申请人(以下简称“申请人”)进行甲氨蝶呤检测试剂的注册申报提供技术指导,同时也为医疗器械监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。
本指导原则是对该类试剂注册申报资料的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容,可自行补充。
本指导原则是供申请人和技术审评人员使用的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则适用于以化学发光法、液相色谱-串联质谱法、均相酶免疫等方法对人体血清/血浆中甲氨蝶呤进行定量检测的体外诊断试剂。其他方法学的甲氨蝶呤检测试剂注册可参照本指导原则,但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用。
二、注册审查要点
(一)监管信息
1.申请表
申请人应按照填表要求填写。
2.产品名称
产品的命名应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》要求。产品名称一般由三部分组成,第一部分:被测物名称为甲氨蝶呤;第二部分:用途,如测定试剂或检测试剂;第三部分:方法或者原理,如化学发光法、均相酶免疫、酶联免疫法、荧光免疫层析法等。
3.分类编码
根据《体外诊断试剂分类子目录》,甲氨蝶呤检测试剂管理类别为Ⅱ类,分类编码为6840。
4.既往沟通记录
在产品申报前,如果申请人与监管机构针对申报产品以会议形式进行了沟通,或者申报产品与既往注册申报相关,应提交相关沟通记录。
5.主文档授权信
如适用,申请人应当对主文档引用的情况进行说明。申请人应当提交由主文档所有者或其备案代理机构出具的授权申请人引用主文档信息的授权信。授权信中应当包括引用主文档的申请人信息、产品名称、已备案的主文档编号、授权引用的主文档页码/章节信息等内容。
(二)综述资料
综述资料主要包括技术原理、主要生产工艺、包装描述、研发历程、预期用途、预期使用环境、临床适应证、不良事件情况等内容,应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和《医疗器械注册申报资料和批准证明文件格式要求(体外诊断试剂)》的相关要求。
(三)非临床资料
1.产品风险管理资料
申请人应考虑产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析,应符合GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。
无法正确进行测试或结果解释存在错误可能对患者造成不当管理风险。甲氨蝶呤安全范围窄、服药个体化差异大、具有细胞毒性,不良反应较多,低于有效血药浓度无法抑制肿瘤生长,高于其有效血药浓度则会引起胃肠道反应、肝硬化、肾脏损害等副作用及不良反应。因此对摄入甲氨蝶呤的患者进行血药浓度监测对减少不良反应及指导临床个体化安全用药具有重要的意义。
进行风险分析时,应识别出产品的其它特定风险,并对风险分析方法进行描述。如果可以选择使用其它方法来解决所识别出的特定风险,或已识别出不同于本指南中风险的其它风险,应提供详细信息来支持所采用的、解决该风险的方法。
2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单
说明产品符合《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法,以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求,应当说明理由。
3.产品技术要求及检验报告
3.1产品技术要求
产品技术要求应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和编制要求的相关规定进行编写。同时结合产品具体适用的指导原则或相关国家标准、行业标准以及产品的特点,明确保证产品安全、有效、质量可控的各项性能指标和检验方法。
3.2主要性能指标
该产品作为定量检测试剂主要包括以下性能指标:试剂的外观、装量(如适用)、空白限(如适用)、检出限、正确度、线性区间、精密度、特异性等;如注册单元中包含校准品或质控品,其性能指标和检验方法应在技术要求中予以描述,如:外观、装量(如适用)、均匀性、预期结果等。不同方法学的产品应根据方法学特点制订不同的性能指标。
3.3产品检验报告
在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上,采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。有适用的国家标准品的,应当使用国家标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告:
3.3.1申请人出具的自检报告。
3.3.2委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。
如产品提交自检报告,还需按照《医疗器械注册自检管理规定》的要求提交相应资料。
4.分析性能研究
定量检测体外诊断试剂的分析性能一般包括正确度,精密度,包容性,空白限、检出限及定量限,分析特异性,高剂量钩状效应,测量区间及可报告区间,适用的样本类型等。产品的准确度(accuracy)与正确度和精密度有关。申请人应设计合理的试验方案,对各项分析性能进行充分评估。
4.1一般研究建议
由于患者样本能真实反映游离药物和结合药物、代谢产物以及其他合并服用的药物对产品检测结果的影响,性能评估(如样本稳定性,线性区间,空白限、检出限及定量限,精密度,正确度等)时应尽可能纳入预期使用人群(即摄入甲氨蝶呤的患者)的样本进行评价。确需使用加标样本进行研究时,应提供关于标准品纯度、代谢产物或潜在干扰物质、样品类型的信息等。添加分析物时,加入体积应尽可能少(原则上少于总体积的10%);添加干扰/交叉物质时,应尽量使用接近体内循环形式的样品(加入体积不超过5%)或纯品。还应确保在每项分析中都包含所有的分析步骤。
一般应有研究方案和研究报告,清晰描述研究目的、试验地点和方法,试验采用的具体试剂名称、规格和批次、仪器名称和型号,样本类型、来源、处理方法、基质类型及背景信息等,体现结果数据和数据的统计分析过程及结果。
分析性能评估的结果应在产品说明书中进行描述,合理声称产品性能。
4.2对于本试剂,建议着重对以下性能进行研究
4.2.1样本稳定性
应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件,对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。内容包括建议的保存条件、添加剂(如抗凝剂)和运输条件(如涉及)等。样本稳定性内容的研究结果应在说明书【样本要求】中进行详细说明。
4.2.2适用的样本类型
目前该产品临床应用指南推荐的样本类型为血清或血浆样本。
4.2.3校准品的量值溯源和质控品的赋值
应明确申报产品配套的校准品和质控品。提供试剂配套校准品量值溯源相关资料,提供质控品赋值及其质控范围确定的相关资料(应当提交在所有适用机型上进行赋值或验证的资料)。同时,至少应对校准品的正确度、质控品的可接受区间/值(预期结果)以及校准品/质控品的均匀性进行性能评估。如校准品/质控品的基质不同于临床常用样本类型,还应提交基质效应研究资料。
4.2.4正确度
正确度由系统测量误差决定,通常用偏倚表示。根据检测试剂的实际情况,参考物质、比较测量程序等的可获得性,申请人可选择下述方法进行正确度评价。应提供正确度评价用物质或比较测量程序的基本信息和选择依据。
4.2.4.1使用参考物质的正确度评价。
推荐的参考物质包括:具有互换性的有证参考物质,公认的参考品、标准品,参考测量程序赋值的临床样本。一般情况下,建议采用2~3个水平的参考物质,代表试剂测量区间内的高、低浓度。进行多次重复检测,采用检测结果平均值与参考量值计算偏倚。
4.2.4.2回收试验
该产品有国家/国际药品标准物质,可采用回收试验进行正确度评价。将标准物质或分析物纯品(纯度为:98%-102%)加入临床样本中,配制成回收样品,进行检测。
检测至少三个水平的回收样品,代表试剂测量范围的高、中、低浓度。每个浓度重复检测(重复测试次数不小于3),采用检测结果平均值计算回收率。
4.2.4.3方法学比对
采用申报试剂与合理的比较测量程序同时检测临床样本,通过两者的比对研究和偏倚估计,进行申报试剂的正确度评价。比较测量程序可选择参考测量程序或同类试剂。临床样本的浓度水平应覆盖申报试剂的测量区间。在性能建立时,建议对每个样本重复检测,以平均值或中位数进行回归分析。
4.2.5精密度
应对精密度指标,如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑样本类型、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件,设计合理的精密度试验方案进行评价。设定合理的精密度评价周期,例如为期至少20天的检测。对检测数据进行统计分析,获得实验室内精密度、实验室间精密度、批间精密度等结果。建议对检测范围内低、中、高至少3个浓度水平的精密度进行评估。3个浓度分别为(a)接近治疗效果不佳范围或可报告范围下限,(b)在治疗范围内的浓度,以及(c)接近可报告范围上限或毒性范围的浓度。精密度研究可能涉及多天、多地点检测,应确保样本的稳定性和一致性,可将样本等分保存。
4.2.6空白限、检出限及定量限
定量检测体外诊断试剂对样本浓度下限的检出能力指标包括空白限(LoB)、检出限(LoD)及定量限(LoQ)。申请人应根据产品的具体情况选择适用的方法进行检出能力的研究,如产品不适用于LoB、LoD和LoQ的概念,应提供充分说明。
4.2.6.1空白限、检出限与定量限的建立
LoB,LoD,LoQ的建立需分别选择多个独立的样本(空白样本、低浓度水平样本、已知浓度的低水平样本),在多天内进行研究。
LoB一般由多个独立的空白样本(无分析物)的检测结果计算获得;LoD一般由多个独立的低浓度(含有分析物)样本的检测结果,结合LoB进行计算获得。应根据具体产品的原理、检测结果差异和数据分布,选择合理的试验方案和统计分析方法。对于空白样本检测结果为零,可采用对多个已知分析物浓度的样本进行系列稀释后重复检测获得LoD。
LoQ应满足预设准确度指标,即考虑偏倚和精密度的要求。偏倚可通过检测具有可接受参考量值的样本进行评估,所以需获得已知浓度的低水平样本。如涉及将样本稀释至低浓度水平,应确保稀释液不引起明显的基质效应,且在低浓度区间呈线性。精密度的评估可根据检测试剂及其应用确定其测量条件,一般应至少包括重复性和日间精密度。
在某些情况下,如无法在合适的低水平分析物浓度下确定偏倚,可采用其他合理的替代方法评估LoQ,例如研究试剂精密度达到特定要求时的最低分析物浓度。建议仅在无法确定偏倚时采用替代方法,并且应设置较为严格的精密度要求。
4.2.6.2空白限、检出限与定量限的验证
LoB,LoD,LoQ的验证需各选择至少2个样本(空白样本、检出限浓度样本、定量限浓度样本),在多天内进行试验。每个试剂批次至少需要获得20个检测结果,计算符合要求的检测结果比例,如果比例符合统计学要求/预设的临界值,则4.2.6.1建立的LoB,LoD,LoQ得到验证。一般来讲,LoB总是低于LoD,而LoD则低于或等于LoQ。
4.2.7分析特异性
应评估分析待测样本中和试剂使用过程中潜在的交叉反应和干扰物质,并对干扰和交叉的程度进行量化。
4.2.7.1交叉反应研究
交叉反应研究涉及将各物质加标到不含药物的样本中,对加标样品的重复性进行评估并对所用代谢物的浓度进行描述。交叉反应应当考虑结构类似物、合并用药及主要代谢物的情况,尽可能对以下物质进行研究。
4.2.7.1.1结构类似物:叶酸、四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸。
4.2.7.1.2合并用药:6-巯基嘌呤、环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、甲基叶酸、异环磷酰胺、阿糖胞苷、铂类化合物、艾拉莫德、来氟米特、阿达木单抗、亚叶酸钙、保泰松、磺胺类药物。
4.2.7.1.3主要代谢物:7-羟基甲氨蝶呤、4-氨基-4-脱氧-N-10-甲基蝶酸、2,4-二氨基甲基蝶酸。
4.2.7.2干扰物质研究
干扰物质研究应当考虑常见的内源性干扰、外源性干扰和已有报道的干扰物质等对产品检测结果的影响。
该类产品常见的干扰物包括但不限于以下物质:
4.2.7.2.1常见的内源性干扰物质包括胆红素、甘油三酯、胆固醇、尿酸、叶酸及其代谢物、类风湿因子、嘌呤、血红蛋白、白蛋白、人抗鼠抗体等。
4.2.7.2.2常见的外源性干扰物质包括:样本添加剂(包括抗凝剂,促凝剂)等。
4.2.8高剂量钩状效应(如适用)
一些免疫测定方法可能表现出“高剂量钩状效应”,即在高浓度时,待测物浓度与响应度呈现出与校准曲线相反的数量关系。在适用情况下(例如,双位点或夹心免疫测定法),应将线性区间研究扩展到可报告区间之外,达到可能在临床条件下出现的最高浓度,以评估该试剂是否存在高剂量钩状效应并提交研究资料。
4.2.9线性区间与可报告区间
4.2.9.1线性区间及测量区间
线性区间的研究,需采用高值和零浓度/低值样本配制一系列不同浓度的样本。当建立试剂的线性区间时,需配制较预期线性区间更宽的9个左右不同浓度的样本(不包括零浓度样本),每个样本进行多次重复检测,根据可接受线性偏差和各浓度的重复性,确定检测次数。采用重复检测均值和预期值进行直线回归分析,建议采用加权最小二乘回归等分析方法,提供散点图、线性回归方程、线性相关系数(r)及线性偏差,判断结果是否满足可接受标准。
当验证试剂的线性区间时,需配制覆盖整个线性区间的至少5个不同浓度的样本,每个样本至少重复检测2次。
测量区间,也称分析测量区间,在该区间内,临床样本在未经稀释、浓缩,或非常规测量程序中步骤的其他前处理情况下,检测结果的线性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范围内。
4.2.9.2扩展测量区间和可报告区间
如对超出测量区间浓度的样本可进行稀释后检测,应研究合适的稀释液和稀释倍数,从而确定试剂的扩展测量区间和可报告区间。两者上限均为测量区间上限×稀释倍数,扩展测量区间的下限为测量区间上限。应根据预期的临床意义设置合适的可报告区间,并在说明书中进行提示。如用于大剂量甲氨蝶呤治疗结束后浓度监测,可报告区间应至少包含0.1μmol/L-10μmol/L;如用于大剂量甲氨蝶呤治疗期间浓度监测,可报告区间应至少包含0.1μmol/L-40μmol/L区间。
4.2.10适用的样本类型
如果试剂适用于多种样本类型(包括抗凝剂),应采用合理方法评价每种样本类型的适用性。对具有可比性的样本类型,可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究;对于不具有可比性的样本类型,应对每种样本类型分别进行分析性能评估。
如果样本的采集、处理方式存在差别,应分析这些差别的潜在影响,并进行针对性的分析性能验证。
4.2.11反应体系
本产品注册申报时无需提交;由申请人保存,技术审评需要时应提交。
反应体系研究资料包括样本的制备方式(采集和处理)、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法(如有)、质控方法、结果判读方式等。
5.稳定性研究
一般应包含研究方案、报告和数据。
5.1实时稳定性(货架有效期)
提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件(如温度、湿度和光照)及有效期。
5.2使用稳定性
提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料,应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定性及冻融次数研究资料等。如涉及校准品,还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。
5.3运输稳定性
提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料,应说明产品正确运输的环境条件(如温度、湿度、光照和机械保护等)。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。
试剂稳定性内容的研究结果应在说明书【储存条件及有效期】中进行详细说明。
6.参考区间
对于正常未使用相应药物的人群样本中无可检出的特定药物及其代谢产物,因此此类试剂不涉及参考区间的内容。
甲氨蝶呤的临床使用一般包括常规剂量用药、大剂量甲氨蝶呤(即:静脉输注剂量>500mg/m2)用药。药物在人体内的浓度随时间而变化,因此,不同采血时间点收集的样本,血药浓度检测结果存在较大差异。此外,应用大剂量甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤时,因用药方案(例如:静脉滴注的持续时间)的不同,临床上在不同给药方案、同一采血时间下收集的样本,甲氨蝶呤浓度也存在较大差异。临床状态复杂程度、个体对于甲氨蝶呤的要求不同。因此,不推荐将个体的数值作为变更治疗方案的唯一指标,并且,在改变治疗方案前,应对每名患者进行充分的临床评估并根据临床经验来确立自己的区间。
7.其他资料
7.1三批产品的生产及自检记录。
7.2证明产品安全性、有效性的其他非临床研究资料。
(四)临床评价资料
甲氨蝶呤测定试剂已经列入《关于发布免于临床试验体外诊断试剂目录的通告》免于进行临床试验的体外诊断试剂目录中。根据体外诊断试剂临床评价的相关要求,申请人可按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》要求进行临床评价。
申请人也可通过临床试验的方式进行产品的临床评价,临床试验的伦理、方案的制定以及报告的撰写等临床试验资料均应符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》对临床评价资料的规定。
下面仅对临床评价中的重点问题进行阐述。
1.样本要求
应选择浓度覆盖线性/测量区间的预期适用人群样本和干扰样本进行研究,并注意医学决定水平和测量区间内的各个浓度水平均应包含一定数量的样本。
样本采集方式及稳定性应符合待评价试剂和对比试剂说明书有关要求。原则上,应采用临床真实样本进行研究。当真实样本浓度无法覆盖检测范围时,应充分阐述无法获得的依据,可适当采用稀释或者经处理去除分析物获得低浓度样本、添加分析物获得高浓度样本等人工制备样本。人工制备样本应充分考虑样本的背景信息,基质效应等影响因素。
充分考虑不同治疗方案人群选择、地域选择、年龄范围、给药后的时间和抽血时间等与给药相关的因素等内容,样本应能够充分评价产品临床使用的安全性、有效性。
2.方法学比对
2.1与已上市同类试剂的比对:
应选择与境内已上市同类产品(对比试剂)进行比较研究,评价两种方法检测结果的一致性。对比试剂在预期用途、适用人群、检测方法学、检测性能等方面应与试验体外诊断试剂具有较好的可比性。
2.2与参考方法的比对:
鉴于与已上市同类试剂的比对所能提供的性能信息较为有限,且抗体对待检药物/化合物的反应性不同,以及考虑到交叉反应等因素,可采用与有资质的参考实验室提供的具有完善的质量控制体系的同位素稀释液相色谱串联质谱法、液相色谱-串联质谱法和随访信息在内的临床信息等进行比对,验证产品的分析准确度。
3.统计学分析
在完成数据收集后,应先绘制散点图和差异图,对数据进行分析和审查,观察数据是否覆盖了线性/测量区间以及是否存在离群值,并初步了解待评价试剂和对比试剂测量值之间的潜在变异特征,确定如何更好地表征这些差异。
然后根据散点图和差异图判断数据是否满足相应的假设前提,并据此确定最佳的回归分析方法。常见的回归分析方法包括Deming回归、Passing-Bablok回归分析和最小二乘回归等,并对其进行假设检验以评价二者偏倚。
(五)产品说明书和标签样稿
说明书承载了产品预期用途、检验原理、检验方法、样本要求、检测结果的解释以及注意事项等重要信息,是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。药物检测试剂通常用于药物的浓度检测,从而指导临床用药,鉴于其预期用途的特殊性,说明书中对预期用途的准确描述、对样本要求与采集、检验结果的解释、检验方法的局限性、注意事项等内容的解释尤为重要,有助于使用者正确使用试剂,正确解读结果。
产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致,如某些内容引用自参考文献,则应以规范格式对此内容进行标注,并单独列明参考文献的相关信息。
以下内容仅对甲氨蝶呤测定试剂说明书的重点内容进行详细说明,说明书其他内容应根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写。
1.【产品名称】
试剂名称由三部分组成:被测物名称、用途、方法或原理。例如:甲氨蝶呤测定试剂盒(荧光免疫层析法)等。
2.【预期用途】
说明试剂(盒)用于体外定量测定人体血清或血浆中甲氨蝶呤的含量,适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。
应阐述与预期用途相关的临床适应证及背景情况,说明相关的临床或实验室诊断方法等。
3.【检验原理】
根据不同方法学产品的设计原理,详细说明检验原理、方法,必要时可采用图示方法描述。
4.【主要组成成分】
应明确以下内容:
4.1试剂盒提供的试剂组分的名称、比例或浓度,各组分是否可以互换;如含有校准品或质控品,除明确组成成分及生物学来源外,校准品还应明确其定值及溯源性,溯源性应写明溯源的最高级别,包括标准物质或参考物的编号,质控品应明确靶值范围。
4.2对于非试剂组分,如试验用耗材(如塑料滴管)、定值单(靶值单)、校准卡等,应注明相关信息。
4.3对于试剂盒中不包含,但对检验必需的试剂组分,应列出此类试剂的名称、纯度、配制方法及其他相关信息。
4.4对于液质联用类方法,其主要组成成分建议包含流动相、内标校准品(如使用内标定量)、校准品、质控品、样本提取剂等。
5.【储存条件及有效期】
应明确未开封的试剂实际储存条件及有效期,如试剂盒各组分的稳定性不一致,则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。明确开封后的待机稳定期或开瓶稳定期。干粉试剂应明确复溶稳定期。
增加“生产日期、使用期限或者失效日期见标签”的字样。
注:保存温度不应有模糊表述,如“常温”、“室温”,应直接以℃为单位;对于可以冷冻的试剂应注明冻融次数限制。
6.【样本要求】
应在以下几方面进行说明:
6.1适用的样本类型。
6.2在样本收集、处理过程中的特别注意事项。
6.3为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。
6.4已知的干扰物。
6.5能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。
6.6甲氨蝶呤浓度与用药时间相关,应根据临床需求尽量保证每次给药时间及采血时间的准确性。
7.【检验方法】
详细说明实验操作的各个步骤及每一步骤时间和温度要求。包括:
7.1试验具体操作步骤及结果计算方式。
7.2试剂配制方法、注意事项。
7.3试验条件:温度、时间、配套使用设备信息等以及试验过程中的注意事项。液质联用方法学产品建议注明色谱分离以及质谱检测相关条件,包括但不限于色谱柱填料类型、洗脱原理、推荐的流动相洗脱条件、质谱离子化方式、监测模式等。
7.4校准:校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制。应注明推荐的仪器校准周期。
7.5质量控制:质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等,如质控不合格应提供相关的解决方案。
8.【参考区间】
对于未使用相应药物的正常人群样本中无可检出的特定药物及其代谢产物,因此此类试剂不涉及参考区间的内容。
企业可根据对于药物治疗范围的研究进行描述。由于治疗范围取决于所采用的方法学和个体患者的临床状态,具体的治疗范围通常不适用于目前的甲氨蝶呤检测。
应对用户说明缺乏确定的治疗范围的警告性解释,并应就患者差异和测试差异进行讨论。
9.【检验结果的解释】
说明可能对试验结果产生影响的因素;说明在何种情况下需要进行确认试验。
若超过线性区间上限的高浓度样本可稀释后测定,则应说明样本的最大可稀释倍数、稀释溶液等信息并提供经确认的稀释程序。
10.【检验方法的局限性】
说明检测结果仅供临床参考,不能单独作为确诊或排除病例的依据;说明可能对试验结果产生影响的因素,说明该检验方法的局限性。
(六)质量管理体系文件
申请人应当在申请注册时提交与产品研制、生产有关的质量管理体系相关资料。详述产品的生产过程,提供生产工艺流程图。明确甲氨蝶呤检测试剂的产品反应及检测原理和过程,标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。
如适用,应当提供拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明。
三、参考文献
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[2]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
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[5]GB/T 42062,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].
[6]国家药品监督管理局.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单:国家药监局公告2021年第122号[Z].
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[10]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局公告2022年第8号[Z].
[11]国家药品监督管理局.免于临床试验体外诊断试剂目录:国家药监局通告2021年第70号[Z].
[12]国家药品监督管理局.免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第74号[Z].
[13]国家药品监督管理局.体外诊断试剂临床试验技术指导原则:国家药监局通告2021年第72号[Z].
[14]国家食品药品监督管理局.体外诊断试剂说明书编写指导原则:食品药品监管总局通告2014年第17号[Z].
[15]国家药品监督管理局.体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第122号[Z].
[16]Song Z, Hu Y, Liu S, et al. Medication therapy of high‐dose methotrexate: An evidence‐based practice guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society[J]. British Journal of Clinical Pharmacology, 2022, 88(5):2456-2472.
[17]张相林主编.治疗药物监测临床应用手册[M].北京:人民卫生出版社,2019.
附件13
抗环瓜氨酸肽抗体检测试剂注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对抗环瓜氨酸肽抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对抗环瓜氨酸肽抗体检测的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中的具体内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特征对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员适用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规、国家标准、行业标准的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则适用于以免疫比浊法、酶联免疫吸附法、免疫层析法、化学发光法等体外定性、半定量或定量检测人血清、血浆、全血样本中的抗环瓜氨酸肽抗体的试剂盒。抗环瓜氨酸肽抗体检测试剂临床上主要用于类风湿关节炎(RA)的辅助诊断。
对基于其他方法学的试剂,可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面,申请人可以参照本指导原则,根据产品特性对适用部分进行评价或补充其他的评价资料进行相应验证。
二、注册审查要点
(一)监管信息
1.产品名称及分类编码
产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求,如抗环瓜氨酸肽抗体检测试剂盒(酶联免疫法)。根据《体外诊断试剂分类规则》,该产品按照第二类体外诊断试剂管理,分类编码为6840。
2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。
(二)综述资料
综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、主要研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。产品描述中应说明产品所采用的技术原理和特点。同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检测原理、特异性抗原等主要组成成分、样本类型等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。
(三)非临床资料
1.产品风险管理资料
该类产品在进行风险分析时至少应考虑下述主要危害,注册申请人还应结合产品自身特点确定其他危害。
常见风险分析项包括:性能特征失效包括:精密度失效,准确度失效,非特异性,稳定性失效,测量范围失效,校准失效;可能的生产错误包括:配方错误,采购的原料未能达到设计要求的性能,原材料储存条件不正确,使用了过期的原材料,反应体系不正确,试剂与包装材料不相容,生产者未按照生产流程操作,检验者未按照原料、半成品、成品检验标准操作,装配过程组分、标签、说明书等漏装或误装;可能的使用错误包括:成品储存或运输不当,客户未参照产品说明书设置参数或使用。与安全性有关的特征包括:有毒化学试剂的化学污染、样本的潜在生物污染、不可回收包装或塑料的环境污染。
2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单
说明产品符合《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法,以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求,应当说明理由。
对于包含在产品注册申报资料中的文件,应当说明其在申报资料中的具体位置;对于未包含在产品注册申报资料中的文件,应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号备查。
3.产品技术要求及检验报告
3.1产品技术要求
申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下,根据产品研制、前期评价等结果,依据国家标准、行业标准及有关文献资料,按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的有关要求,编写产品技术要求。
酶联免疫吸附法产品技术要求应不低于YY/T 1183《酶联免疫吸附法检测试剂(盒)》的要求,免疫层析法产品技术要求应不低于YY/T 1713《胶体金免疫层析法检测试剂盒》的要求,免疫比浊法产品技术要求应不低于 YY/T 1255《免疫比浊法检测试剂(盒)(透射法)》和GB/T 26124《临床化学体外诊断试剂(盒)》的要求。
3.2检验报告
应提供符合《医疗器械监督管理条例》及《体外诊断试剂注册与备案管理办法》规定要求的检验报告。如该项目有国家标准品,技术要求中应体现国家标准品的相关要求,并使用国家标准品对产品进行检验。申请人可提交以下任一形式的检验报告:
3.2.1具有自检能力的注册申请人出具的自检报告。
3.2.2委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。
4.分析性能评估资料
申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂进行的所有性能评估资料,包括具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中进行描述,包括试验地点,采用的试剂名称、规格和批号,仪器名称和型号,样本类型和来源等。
定性产品应依据《定性检测体外诊断试剂分析性能评估指导原则》开展和提交相关性能的建立和验证资料,性能应至少包括空白限和检出限、准确度、精密性和分析特异性。
定量产品应依据《定量检测体外诊断试剂分析性能评估指导原则》开展和提交相关性能的建立和验证资料,性能应至少包括正确度,精密度,空白限、检出限及定量限,测量区间及可报告区间、分析特异性。
半定量产品性能应至少包括准确度、空白限和检出限、精密度、线性区间、分析特异性。
现对本产品需特殊关注内容进行补充说明。
4.1样本稳定性
一般包括样本各种实际运输及储存(常温、冷藏和冷冻)条件下的保存期限验证,以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内,每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证,从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。
4.2适用的样本类型
如果试剂适用于多种样本类型(包括抗凝剂),应采用合理方法评价每种样本类型的适用性。如产品适用于血清和血浆,可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究。
4.3空白限(LoB)、检出限(LoD)和定量限(LoQ)研究
定量检测试剂或可给出连续量值信号的定性/半定量检测试剂(如基于酶联免疫吸附技术的检测试剂采用吸光度响应区别“有反应”和“无反应”结果),对于此类检测,可参考《定量检测试剂分析性能评估注册技术审查指导原则》中相关内容,设定空白限和检出限。
4.3.1空白限
4.3.1.1空白限建立
空白限的建立建议使用仪器在多天内使用多个试剂批次对多个独立的空白样本进行重复检测不少于3次,并满足最少测试结果要求。
4.3.1.2空白限验证
空白限的验证需选择至少2个空白样本(不同于建立的样本),采用建立方式在使用仪器上多天内使用多个试剂批次对空白样本进行试验。每个试剂批次至少需要获得20个检测结果,计算符合要求的检测结果比例是否满足预设的临界值。
4.3.2检出限
4.3.2.1定性试剂检出限的建立与验证
4.3.2.1.1建立:建议采用系列稀释的方法进行检出限的确定研究。选择至少3个阳性样本,分别设置多个浓度梯度,每个样本的每份稀释浓度梯度重复检测不少于20次,将具有95%阳性检出率的最低浓度作为最低检出限。
4.3.2.1.2验证:选择与检出限建立不同的至少3个阳性样本,按照检出限建立确定的浓度梯度进行稀释后重复检测不少于20次,应达到95%阳性检出率。则建立的检出限得到验证。
4.3.2.2定量试剂检出限的建立与验证
4.3.2.2.1建立:LoD一般由多个独立的低浓度(含有分析物)样本的检测结果,结合LoB进行计算获得。应根据具体产品的原理、检测结果差异和数据分布,选择合理的试验方案和统计分析方法。
4.3.2.2.2验证:需各选择至少2个样本(空白样本、检出限浓度样本、定量限浓度样本),在多天内进行试验。每个试剂批次至少需要获得20个检测结果,计算符合要求的检测结果比例,如果比例符合统计学要求/预设的临界值,则建立的LoD得到验证。
4.3.3定量限(LoQ)(适用于定量试剂)
4.3.3.1定量限建立
定量限应满足预设准确度指标,即考虑偏倚和精密度的要求。如涉及将样本稀释至低浓度水平,应确保稀释液不引起明显的基质效应,且在低浓度区间呈线性。精密度的评估可根据检测试剂及其应用确定其测量条件,一般应至少包括重复性和日间精密度。
4.3.3.2定量限验证
LoQ的验证需选择至少2个定量限浓度样本,在多天内进行试验。每个试剂批次至少需要获得20个检测结果,计算符合要求的检测结果比例,如果比例符合统计学要求/预设的临界值,则4.3.3.1建立的LoQ得到验证。一般来讲,LoB总是低于LoD,而LoD则低于或等于LoQ。申请人应明确检出限验证中,各个样本的来源、浓度确认的方法信息。
4.4正确度/准确度
抗环瓜氨酸肽抗体检测试剂暂无国家标准品和国际参考品,申请人可采用方法学比对的方式进行正确度/准确度研究。
定性/半定量试剂准确度的评估应采用申报试剂与诊断准确度标准或已上市产品,同时检测临床样本,比较检测结果之间的一致性程度,进行申报试剂的准确度评价。样本应选择符合样本稳定性要求的可能患有类风湿关节炎的预期人群样本,应包含有强阳性、弱阳性、阴性样本,并注意包含一定数量的阳性判断值附近的样本和干扰样本。
定量试剂正确度的评估可选择同类试剂或者参考测量程序的方式进行评价,也可选择回收试验的方式评价。采用方法学比对时,临床样本的浓度水平应覆盖申报试剂的测量区间。在性能建立时,建议对每个样本重复检测,以平均值或中位数进行回归分析,并评价医学决定水平或参考区间上/下限浓度的偏倚。
选择回收试验的方式评价时,应至少检测3个水平的回收样品,代表试剂测量区间内的高、中、低浓度,其中应包括医学决定水平或参考区间上/下限附近的浓度。每个浓度应进行多次重复检测,采用检测结果平均值计算回收率。
4.5精密度
包括重复性、再现性及中间精密度,并考虑不同批次、时间、地点、仪器及操作者等影响因素。
定性试剂/半定量试剂用于精密度评价的临床样本应至少包含3个水平:阴性样本、检出限水平样本、(中或强)阳性样本,并根据产品特性设定适当的精密度要求。精密度研究可能涉及多天、多地点检测,应确保样本的稳定性和一致性,可将样本等分保存:
4.5.1阴性样本:待测物浓度低于检出限或为零浓度,阴性符合率应为100%(n≥20)。
4.5.2检出限水平样本:检出限水平样本阳性检出率应≥95%(n≥20)。
4.5.3中/强阳性样本:待测物浓度呈中度到强阳性,阳性检出率为100%且CV≤15%(n≥20),或条带结果显色均一(如适用)。
定量试剂精密度由随机测量误差决定,通常用标准差、方差或变异系数表示。样品浓度应包括测量区间内低、中、高至少3个浓度水平,适用时,应有医学决定水平附近或参考区间上/下限浓度附近的样本,应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析,设计合理的精密度试验方案进行评价,包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间(lot-to-lot)精密度。
4.6分析特异性
分析特异性受干扰和交叉反应的影响。申请人应分析待测样本中及试剂使用过程中潜在的干扰物质和交叉反应。
4.6.1干扰试验
表1 干扰试验的物质及实验浓度
序号
|
干扰物质
|
实验浓度高值
|
1
|
血红蛋白
|
0.5g/dL
|
2
|
结合胆红素
|
25mg/dL
|
3
|
甘油三酯
|
1500mg/dL
|
4
|
类风湿因子
|
20U/mL
|
申请人除采用添加干扰物质的样本进行研究外,亦可采用有代表性的患者样本,通过申报试剂与不受该干扰物影响的测量程序检测结果间的比对,进行干扰物质研究。
依据WS/T 416《干扰实验指南》和《全国临床检验操作规程》,申请人应至少对表1的几种干扰物质的浓度及可能涉及的干扰抗体(如人抗鼠抗体,human anti-mouse antibodies,HAMA)进行干扰试验。
除上述干扰物质外,申请人可选择常用药物及其代谢物开展试验,包括抗风湿药(DMARDs)、非甾类抗炎药、肿瘤坏死因子α抑制剂等。
申请人亦应考虑文献中已报道的对类似试剂或测量程序存在干扰的物质。申请人应根据产品特点选择潜在的干扰物质进行验证。
4.6.2交叉反应
表2 交叉反应的物质及实验浓度
序号
|
交叉物质
|
参考值(实验浓度)
|
1
|
抗SSA抗体
|
20RU/mL
|
2
|
抗SSB抗体
|
20RU/mL
|
3
|
抗Sm抗体
|
20RU/mL
|
4
|
抗RNP抗体
|
20RU/mL
|
注:不同企业交叉物质浓度单位不同,以上参考值仅作参考。
交叉反应研究需对可能的交叉反应物质进行检测,高浓度抗CCPIgA抗体与IgG抗体的相互干扰等,对检测结果设定合理的接受范围,如果超出接受范围,可认为该物质产生交叉反应,应评估该物质浓度与交叉程度之间的关系。如检测结果在接受范围内,可认为该浓度的物质不产生交叉反应,应明确不产生交叉反应的物质浓度上限。
自身抗体包括类风湿因子、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体等。实验浓度可参考表2。申请人也可选择其他自身抗体物质开展交叉试验。
4.7测量区间及可报告区间(适用于半定量/定量试剂)
4.7.1线性区间及测量区间
定量线性区间的研究,需采用高值和零浓度/低值样本配制一系列不同浓度的样本。当建立试剂的线性区间时,需配制较预期线性区间更宽的9个左右不同浓度的样本(不包括零浓度样本),每个样本进行多次重复检测,根据可接受线性偏差和各浓度的重复性,确定检测次数。采用重复检测均值和预期值进行直线回归分析,建议采用加权最小二乘回归等分析方法,提供散点图、线性回归方程、线性相关系数(r)及线性偏差,判断结果是否满足可接受标准。
当验证试剂的线性区间时,需配制覆盖整个线性区间的至少5个不同浓度的样本,每个样本至少重复检测2次。检测结果的线性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范围内。测量区间下限为定量限。
半定量线性区间研究,建议通过检测已知抗体浓度的样本来描述产品测试的线性范围。在产品的设计研究描述中,建议包含样本类型、准备方法、样本浓度、测试重复数以及采用的统计方法。同时声明可接受标准,并通过数据来证实研究结果满足预期要求。研究结果应包含线性回归斜率和截距的95%置信区间,以及整个线性范围内的偏差。同时建议研究结果中包含不同水平的期望值和观测值。
4.7.2扩展测量区间和可报告区间
定量试剂如对超出测量区间浓度的样本可进行稀释后检测,应研究合适的稀释液和稀释倍数,从而确定试剂的扩展测量区间和可报告区间。两者上限均为测量区间上限×稀释倍数,扩展测量区间的下限为测量区间上限,可报告区间下限为检出限。若半定量试剂可适用该项,可参照以上要求进行考察。
4.8钩状(Hook)效应(如适用)
对于部分夹心法原理的产品,检测含有极高浓度的待测抗体/抗原的样本时,饱和反应可能导致检测浓度值低于真实值。建议对多个含有高浓度分析物的样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度检测,每个梯度的稀释液重复多份进行检测,明确不产生钩状效应的最高分析物浓度。
4.9校准品的量值溯源和质控品的赋值
应明确申报产品适用的校准品和质控品。参照GB/T 21415《体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供企业(工作)校准品及试剂配套校准品量值溯源、赋值过程以及测量不确定度相关资料。提供试剂配套校准品量值溯源相关资料,提供质控品赋值及其质控范围确定的相关资料(应当提交在所有适用机型上进行赋值和验证的资料)。同时,至少应对校准品的正确度、质控品的可接受区间/值(预期结果)以及校准品/质控品的均匀性进行性能评估。如校准品/质控品的基质不同于临床常用样本类型,还应提交基质效应研究资料。
5.稳定性研究资料
稳定性研究可参考YY/T 1579《体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价》的相关要求进行研究。主要包括实时稳定性、开瓶(复溶)稳定性、溶解后冻存稳定性(若涉及)、机载稳定性(如涉及)、运输稳定性等研究,申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的试验方案、过程、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究,应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性研究资料。
6.阳性判断值/参考区间确定资料
6.1定性/半定量试剂阳性判断值确定
提交对申报试剂阴性/灰区/阳性等结果判断的阳性判断值(cut-off,CO)确定的研究资料,包括具体的试验方案、人群及受试者样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值使用的样本来源的选择应考虑到不同的地理区域和生理状态等因素的影响。如果产品适用不同样本类型,需要对所有样本类型进行阳性判断值的验证。
如适用,可采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)的分析方式来选择确定合理的阳性判断值;如结果存在灰区(equivocal zone),应明确灰区建立的基础。如采用其他方法对阳性判断值进行确认研究,应说明这种方法的合理性。
6.2定量试剂参考区间确定
定量试剂参考区间的确定,具体可参考《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》进行建立或验证。如符合验证条件且验证通过,可直接采用经验证的参考区间;如验证不通过,应建立参考区间。
7.其他资料
7.1产品的生产及自检记录。
7.2证明产品安全性、有效性的其他非临床研究资料。
(四)临床评价资料
抗环状瓜氨酸肽抗体检测试剂预期用于类风湿关节炎的辅助诊断时,属于列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》的项目,申请人应按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。
当待评价试剂与对比试剂结果不一致时,可能源于待评价试剂或对比试剂的误差,不一致结果可通过“诊断准确度标准”或其他合理方法进行确认并分析原因,确认结果不应纳入统计分析。
(五)产品说明书和标签样稿
产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致,如某些内容引用自参考文献,则应以规范格式对此内容进行标注,并单独列明参考文献的相关信息。
以下仅对抗环瓜氨酸肽抗体检测试剂说明书的重点内容进行详细说明。
1.【产品名称】
通用名称,试剂名称由三部分组成:被测物名称、用途、方法或原理。例如:抗环瓜氨酸肽抗体检测试剂盒(免疫比浊法)。
2.【预期用途】
应至少包括以下几部分内容:
2.1说明试剂盒用于体外定性、半定量或定量检测人血清、血浆或全血等样本中的抗环瓜氨酸肽抗体,临床上主要用于类风湿关节炎(RA)的辅助诊断。同时应明确与目的检测物相关的临床适应证背景情况,说明相关的临床或实验室诊断方法等。
2.2抗环瓜氨酸肽抗体异常情况常见于哪些疾病,阴性或阳性、升高或降低可能有哪些医学解释。
2.3作为支持性资料,申请人应在注册申报资料中提供有关临床适应证背景的文献资料,并将文献名称列入说明书的参考文献中。
3.【主要组成成分】
应明确以下内容:试剂盒包含的试剂组分的名称、数量、主要组成成分在反应体系中的比例或浓度范围、其生物学来源、活性及其他特性。明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。
对于非试剂组分,如试验用耗材(塑料滴管、封板膜)等,应注明相关信息。
4.【储存条件及有效期】
4.1对试剂盒的效期稳定性、开瓶/机载稳定性等信息做详细介绍,包括环境温湿度、避光条件等影响稳定性的条件。
4.2不同组分保存条件及有效期不同时,应分别说明。
4.3对于可以冷冻的试剂应注明冻融次数限制。
4.4注明生产日期、使用期限或失效日期(可见标签)。
注:保存条件不应有模糊表述,如“室温”,应明确贮存温度,如2℃~8℃,有效期12个月。稳定期限应以月或日或小时为单位。
5.【适用仪器】
简述对适用仪器的具体要求,如仪器名称及型号等。
6.【样本要求】
6.1适用的样本类型。
6.2在样本收集过程中的特别注意事项。
6.3为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。
6.4已知的干扰物。
6.5能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。
7.【检验方法】
为保证试剂的正确性,应在以下几个方面对试验操作的每一步骤进行详细说明,包括:
7.1试剂配制:详细说明各试剂组分的稀释、混合及其他必要的处理程序、试剂的使用方法(手工/半自动/全自动)、注意事项等。
7.2试验条件:如pH值、温度、每一步试验所需的时间、测定主/副波长、试剂用量、样本用量、测定方法、最终反应产物的稳定性等。待测样品的预处理方法、试验过程中的注意事项。
7.3质量控制程序(如适用):质控品的使用方法、质量控制方法,对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。
7.4试验结果的计算或读取,应包括对每个系数及每个计算步骤的解释,如果可能举例说明。
8.【阳性判断值/参考区间】
简述研究使用样本量、人群特征(如性别、年龄、种族等)、阳性判断值/参考区间确定采用的统计学方法。
9.【检验结果的解释】
说明可能对试验结果产生影响的因素;说明在何种情况下需要进行确认试验。
结合质控品/校准品以及样本的检测结果,对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。检验结果的解释应以阳性判断值的研究结论为依据。如有适用的临床诊疗指南,则应在此项下引用,相应检验结果的解释应符合相关指南的要求。如有灰区判定,详细说明灰区样本的处理方法。
10.【检验方法的局限性】
综合产品的预期用途、临床背景、检测方法等信息,对可能出现的局限性进行相关说明,申请人选择适用的条款在产品说明书中予以阐述。
至少应包括以下内容:
10.1本产品检测结果仅供临床参考,不应作为临床诊治的唯一依据,应结合患者性别、年龄、病史及其他实验室指标等信息综合考虑。当检验结果出现与临床不符甚至相悖的情况,应分析查找原因并重新确认等。
10.2有关假阳性或假阴性结果的可能性原因分析。
11.【产品性能指标】
说明该产品的主要性能指标。
12.【注意事项】
应至少包括以下内容:
12.1由于方法学或抗体特异性等原因,使用不同生产商的试剂对同一份样本进行检测可能会得到不同的测试结果,因此,用不同试剂检测所得结果不应直接相互比较,以免造成错误的医学解释,建议实验室在发给临床医生的检测报告中注明所用试剂特征。
12.2如无确切的证据证明其安全性,对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待,提示操作者采取必要的防护措施。
12.3试剂中含有的化学成分如接触人体后会产生不良的影响,应明确给予提示。
12.4如该产品含有人源或动物源性物质,应给出具有潜在感染性的警告。如含有人源性物质,应提示试剂盒内的质控品(如适用)或其他人源组分,虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、TP等项目的检测,但截至目前,没有任何一项检测可以确保绝对安全,故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。
12.6对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待,提示操作者采取必要的防护措施。
12.7其他有关的注意事项。
(六)质量管理体系文件
应按《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》的要求提交质量管理体系文件。
三、参考文献
[1]冯仁丰.临床检验质量管理技术基础[M].上海:上海科学技术文献出版社,2007.
[2]尚红,王毓三,申子瑜.全国临床检验操作规程[M].北京:人民卫生出版社,2015.
[3]YY/T 1183,酶联免疫吸附法试剂(盒)[S].
[4]GB/T 191,包装储运图示标志[S].
[5]GB/T 42062,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].
[6]YY/T 0466.1,医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分:通用要求[S].
[7] YY/T 1713,胶体金免疫层析法检测试剂盒[S].
[8]YY/T 1255,免疫比浊法检测试剂(盒)(透射法)[S].
[9]YY/T 1579,体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价[S].
[10]WS/T 416,干扰实验指南[S].
[11]YY/T 1789.1-2021,体外诊断检验系统 性能评价方法 第1部分:精密度[S].
[12]YY/T 1789.2-2021,体外诊断检验系统 性能评价方法 第2部分:正确度[S].
[13]YY/T 1789.3-2022,体外诊断检验系统 性能评价方法 第3部分:检出限与定量限[S].
[14]YY/T 1789.4-2022,体外诊断检验系统 性能评价方法 第4部分:线性区间与可报告区间[S].
[15]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则:国家药监局器审中心通告2022年第36号[Z].
[16]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则:国家药监局器审中心通告2022年第32号[Z].
[17]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则:国家药监局器审中心通告2022年第36号[Z].
[18]国家市场监督管理总局.体外诊断试剂注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第48号[Z].
[19]国家药品监督管理局.体外诊断试剂分类规则:国家药监局公告2021年第129号[Z].
[20]国家药品监督管理局.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单:国家药监局公告2021年第122号[Z].
[21]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局公告2022年第8号[Z].
[22]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
[23]国家药品监督管理局.免于临床试验体外诊断试剂目录:国家药监局通告2021年第70号[Z].
[24]国家药品监督管理局.免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第74号[Z].
[25]国家药品监督管理局.体外诊断试剂注册申报资料要求及说明:国家药监局通告2021年第122号[Z].
附件14
革兰阳性菌鉴定试剂注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对革兰阳性菌鉴定试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对革兰阳性菌鉴定试剂的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件,但不包括审评审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料,相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系不断完善及科学技术不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则适用于利用生化鉴定原理,鉴定临床医学相关的革兰阳性需氧型、厌氧型或兼性厌氧细菌的试剂(革兰阳性菌及其鉴定简介见附件);检测样本为从血液、体液、粪便、泌尿生殖道分泌物等临床样本中分离的纯菌。
对于其他方法,可能部分要求不适用或本文所述内容不够全面,申请人可以根据产品特性对适用部分进行评价或补充其他的评价资料进行相应性能的验证,但需阐述不适用的理由,并说明替代方法的科学合理性。
二、注册审查要点
(一)监管信息
1.产品名称及分类编码
产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求。根据《体外诊断试剂分类子目录》,该产品按照第二类体外诊断试剂管理,分类编码为6840。
2.其他资料包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。
(二)综述资料
综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史以及其他需要说明的内容。
1.概述
1.1通用名称及确定依据
根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》要求,体外诊断试剂的产品名称一般由被测物质名称、用途和方法/原理三部分组成,例如:本产品被测物为革兰阳性菌,用途为鉴定试剂(盒)或鉴定板/卡,检测方法/原理为生化法(包括比色法、比浊法),据此确定产品的通用名称为革兰阳性菌鉴定试剂盒(比色法/生化法/比浊法)或革兰阳性菌鉴定板/卡(比色法/生化法/比浊法)。
1.2描述申报产品预期用途
一般根据细菌对氧气的耐受性或镜下形态,将预期用途表述为:
本产品用于革兰阳性需氧菌的鉴定。
本产品用于革兰阳性厌氧菌的鉴定。
本产品用于革兰阳性兼性厌氧菌的鉴定。
本产品用于革兰阳性需氧和兼性厌氧菌的鉴定。
本产品用于革兰阳性杆菌的鉴定。
本产品用于革兰阳性球菌的鉴定。
申请人可依据产品所涵盖的革兰阳性菌的具体特征对预期用途进行声称。
1.3如适用,描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节,如:申报产品的历史概述、历次提交的信息,与其他经批准上市产品的关系等。
2.产品描述
2.1产品综述
描述产品所采用的技术原理,产品组成,原材料的来源及制备方法,主要生产工艺,检验方法。
注:技术原理包括反应原理(如生化法),方法学(如比色法/比浊法),信号处理方法,结果解读方式等。
2.1.1描述产品主要研究结果的总结和评价,包括分析性能评估、阳性判断值、稳定性及临床评价等。
2.1.2描述不同包装规格之间的差异。
2.1.3描述产品中使用的生物材料或衍生物(如适用)的生物学来源(如动物、发酵产物)和(或)组织来源(如动物心脏等)。人源性材料(如适用)须对有关传染病(HIV、HBV、HCV等)病原体检测予以说明;其他动物源及微生物来源的材料,应当说明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的,并提供相关的文件。
2.2包装描述
描述试剂盒的各个组分、所有规格及不同规格的划分说明,试剂盒组分、外包装及组分包装所用的材质、包装的形状,外包装盒上面应包含产品名称、批号、生产日期及失效日期、注册人/生产企业名称、生产地址、联系方式等信息。
2.3研发历程
阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品,应当提供同类产品或前代产品的信息,并说明选择其作为研发参考的原因。
2.4与同类和/或前代产品的比较
对已有同类产品和/或前代产品上市,申请人应提供其产品名称、生产企业、注册情况,并列表比较申报产品与同类产品和/或前代产品在技术原理、预期用途、使用方法、性能指标、临床应用情况等方面的异同。
3.预期用途及使用环境
3.1明确产品预期用途,写明适用仪器(如适用)、使用方法(自动/半自动/手工)、检测类型(定性)、样本类型(来源于临床样本分离的纯菌)等。
3.2临床适应证、适用人群
临床上,革兰阳性菌引起的感染呈多样性,究其原因为包含的细菌种类广泛,感染部位不同,病原菌的种类也千差万别,如呼吸道感染引起的疾病常检出的菌种类有金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌等;泌尿道感染常检出的菌种类有屎肠球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌等;血液感染常检出的菌种类有表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、人葡萄球菌等;伤口脓液常检出的有金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等;脑脊液常检出的菌种类有表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、头葡萄球菌等。
写明产品需专业人员使用。明确产品在实验室中使用,如有可能会影响其安全性和有效性的环境条件(如温度、湿度、海拔)应注明。
4.申报产品上市历史:如适用,应当提交申报产品的下列资料:上市情况、不良事件和召回、销售/不良事件及召回率。
5.其他需说明的内容
5.1除申报产品外,检测系统的其他组成部分,包括但不限于:适用仪器、质控菌株、独立软件等基本信息,及其在检测中发挥的作用,必要时应提交相应的说明书。
5.2如适用,对于已获得批准的检测系统的其他组成部分,应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。
(三)非临床资料
1.产品风险管理资料
申请人应考虑产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析,应符合GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。
风险管理资料应包含以下内容:
1.1概述:简要介绍风险管理资料的编制依据、适用范围、产品描述(名称、用途、适用机型)、风险管理计划及实施情况等。
1.2风险管理人员及其职责分工:明确风险管理小组成员及职责,制定风险管理流程图,明确风险管理活动的评审要求等。
1.3风险来源分析:明确风险可能的来源(如产品故障、使用条件或环境差异、用户端风险、产品寿命等)。
1.4预期用途和安全性有关特征的判定:以GB/T 42062附录C为基础,判定产品预期用途和与安全性有关的特性,判定已知和可预见的危害、对患者风险的评估,并形成问题清单。申请人可以根据产品特征确定其他可能危害,采取相应控制措施,确保产品风险降至可接受的程度。
1.5风险分析、风险控制和风险控制措施:对每一判定为危害的不正确结果的风险进行分析,并制定相应的风险控制方案及措施。
1.6综合剩余风险的可接受性评价:对比采取风险控制措施前后的风险情况,对剩余风险的可接受性进行评价。
1.7风险控制措施验证:对风险控制措施的有效性进行验证分析。
2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单
申请人需提供《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》,并说明产品为了符合适用的各项要求所采用的方法,以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求,应说明理由。
3.产品技术要求及检验报告
3.1产品技术要求
产品技术要求根据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等规范性文件进行编制。产品技术要求主要包含包装规格、性能指标和检验方法,性能指标主要包括外观、准确性、重复性、批间差、pH值(如适用)等。
3.2检验报告
在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上,采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告:
3.2.1具有自检能力的注册申请人出具的注册自检报告。
3.2.2委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。
4.分析性能研究
申请人应采用在生产质量管理体系下生产的试剂对分析性能进行研究,应当包括研究方案、数据、结果分析和总结,提供证据的总结及证据充分性的论证。
如申报产品适用不同的机型,需要提交在不同机型上进行评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格,需要对各包装规格进行分析或验证。
建议着重对以下性能进行研究:
4.1适用的样本类型
申请人应对菌株的来源、分离、制备或处理过程进行研究或说明。如不同样本来源的菌株其分离、制备或处理过程存在差异,均应进行相应的研究或说明。
分析性能研究中使用的菌株建议不超过5代,并对其来源进行说明。
4.2适用样本稳定性
本产品适用的样本为来源于临床样本分离的纯菌,为了保证样本中待测菌的活性,采集临床样本后,建议立即接种纯化菌,应对制备的菌悬液及纯化后菌株的保存条件及期限进行研究。
4.3 pH值(如适用)
根据产品特点,如培养基未包被在固体载物中时,鉴定培养液或鉴定稀释液对pH有特殊要求时需要限定pH值,用pH计测定,结果应符合申请人设定的pH范围。
4.4准确性
根据试剂板条鉴定范围,选取不少于2株的菌株进行准确性试验,菌株可使用标准菌株或临床菌株,如ATCC、CMCC、CICC的参考菌株等。窄谱(单菌属)鉴定板条选取至少2株;对于广谱板条,对临床常见或重要菌属(种)至少每属选取一株,鉴定结果应与已知菌相符。
临床常见或重要菌属(种)如下(YY/T 1531 附录A):
4.4.1葡萄球菌属鉴定:金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌;
4.4.2链球菌属鉴定:A群链球菌或B群链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌;
4.4.3肠球菌属:粪肠球菌或屎肠球菌;
4.4.4棒状杆菌鉴定:白喉棒杆菌;
4.4.5微球菌属鉴定:藤黄微球菌;
4.4.6芽孢杆菌鉴定:蜡样芽孢杆菌;
4.4.7李斯特菌属鉴定:单核细胞增生李斯特菌。
4.5精密度
4.5.1重复性
重复性指在重复性条件下的精密度。申请人应根据试剂板条类别,选取质控菌株(可使用标准菌株或临床菌株)对同一批号试剂进行检测,重复检测不少于3个板条,鉴定结果应与已知结果相符。
4.5.2中间精密度
应考虑运行、时间、操作者、仪器和地点等影响精密度的条件,设计合理的精密度试验方案进行评价。
批间精密度应用质控菌株(可使用标准菌株或临床菌株)对至少3个批号试剂进行检测,每一批号采用不少于3个鉴定板条进行检测,鉴定结果应与已知结果相符。
申请人应设定合理的精密度评价周期,具体方案可参考性能评价相关文件进行。
用于精密度评价的临床样本应至少包含3个菌属(广谱)或菌株(窄谱)多次(n≥20)检测,鉴定结果应与所用菌属或菌株名称相符。
5.稳定性研究资料
稳定性研究主要包括实时稳定性(货架有效期)、使用稳定性(如适用)、运输稳定性等,注册申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究,应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。
上述研究结果应在说明书【储存条件及有效期】项中载明。
6.阳性判断值研究
生化鉴定涉及多个生化反应指标,其最终结果需要结合各个指标的结果进行综合判断,目前综合判断的方法主要包括双歧索引法(双歧分类法)、表解法和数值分类法等,申请人应依据产品的特性建立合理的鉴定方法,并对相应的鉴定方法充分的论证。
申请人如采用数值分类法建立鉴定可信度,应考虑菌株的不同类别。鉴定可信度指生化鉴定结果的可信赖程度,即待测菌生化反应谱与数据库中建库菌生化反应谱的匹配程度,匹配程度越高结果越可信,申请人应考虑鉴定结果的可信度,可根据待测菌与数据库匹配度给出一定的阈值,明确参数确定的依据。
本指导原则适用于人体样本中分离后的纯菌(富集的高浓度)的鉴定,纯菌的生化特征是明确的,而对于手工检测的产品,可直接将检测结果与比色卡进行对比,从而判断鉴定结果。
(四)临床评价资料
该产品列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》,申请人应按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。如免临床试验的相关指导原则有更新,应符合相应的指导原则要求。
申请人可将待评价试剂与境内已上市产品进行比对,证明待评价试剂与已上市产品实质等同,或与参考测量程序/诊断准确度标准检测结果具有良好的一致性。此处所述实质性等同,指预期用途相同,且具有相同的安全性与有效性。
1.对比试剂的选择
免于临床试验的体外诊断试剂,如采用《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》所述方式进行方法学对比,应通过比对分析确定与待评价试剂相适宜的境内已上市产品作为对比试剂。
申请人应首先对待评价试剂与境内已上市产品的预期用途进行比对分析。预期用途是指体外诊断试剂的一般用途或功能,包括样本类型、被测物和适应证等。适应证是指本产品治疗监测或辅助诊断的疾病或状态,包括适用人群。
对比试剂需满足以下条件:境内已经取得上市许可;与待评价试剂具有相同的预期用途;优先选择与待评价试剂检测结果偏差较小的试剂,不建议选择性能劣于待评价试剂的作为对比试剂。
表1 待评价试剂与对比试剂的比对分析项目
比对项目 对比试剂 待评价试剂 异同
|
1.预期用途
(1)适用人群
(2)样本类型
(3)被测物
(4)适用的疾病/状态
(5)使用环境
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2.基本原理
|
3.主要组成成分
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4.阳性判断值(如适用)
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5.检验方法
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6.性能要求:
(1)准确性
(2)重复性
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7.各种对照/质控
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8.结果报告形式
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注:比对项目包括但不限于上述项目,可根据实际情况进行修改。
如通过对比分析无法证明待评价试剂与境内已上市产品实质等同,或与参考测量程序/诊断准确度标准检测结果具有良好的一致性,应通过临床试验的方式对申报试剂进行评价。
2.试验地点
试验过程由申请人进行管理并负责试验数据的真实性、合规性及完整性。境外申请人如需进行中国境内开展的方法学比对研究,应通过其在中国的代理人在中国境内开展试验。
申请人也可以提交在境外完成的试验资料,资料内容应满足本指导原则的技术要求。申请人还应充分考虑流行病学差异、受试人群的差异、使用的环境与条件差异等对研究结果产生的可能影响。必要时,申请人应针对差异因素在我国境内进行补充研究。
3.试验人员
试验操作人员应为具有相应试验能力的专业技术人员,并熟悉待评价试剂和对比试剂的检测流程。
4.试验样本
应采用与预期用途声称样本类型一致的来源于人体样本的菌株进行试验,样本背景信息应清晰,样本来源应可溯源。样本背景信息包括但不限于:样本来源、唯一且可追溯的编号、样本类型和其他与该检测相关的背景信息(如年龄、性别等)。
样本采集方式及稳定性应符合待评价试剂和对比试剂说明书有关要求。
5.试验时间
试验应考虑到临床实际使用情况和日间精密度影响,在保证符合样本稳定性的条件下,设定合理的持续时间,如3~20天,应对所有样本进行编盲,采用待评价试剂和对比试剂分别进行随机检测,整个试验应有质量控制。
6.试验方法
试验方法可参考境内外有关方法学比对的技术指导文件,并重点关注以下内容。
6.1样本要求
研究应结合产品鉴定板条的种类纳入菌株,如广谱鉴定板涵盖的菌株种类较多,总体样本例数可能高于《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》规定的样本量的要求。对于适用于革兰阳性菌鉴定的广谱鉴定板或窄谱鉴定板申请人可参考附件中革兰阳性菌的相关介绍并根据产品预期用途纳入相应菌属。研究样本数量将影响可信区间宽度,扩大样本量,将获得更窄的可信区间。
申请人应根据产品的预期用途、适用人群、临床适应证、临床可接受标准等综合情况充分考虑各种影响因素,采用合理的方法确定样本数量。
6.2数据收集期间检查
在数据收集过程中,应对所有数据及时记录并检查。如确定某些异常结果由可解释的原因引起,应记录原因并将其剔除出数据分析。如不能确定原因,须将原始结果保留在数据集中。
6.3统计分析
申请人应综合考虑数据特征等因素,确定具体的统计分析方法,并提供其选择依据。评价待评价试剂与对比试剂的一致性,计算待评价试剂与对比试剂的鉴定结果符合率,计算方法详情见下表2,总体符合率95%置信区间下限应不低于90%。
表2 待评价试剂与对比试剂的鉴定结果符合率
(n为总样本数)
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对比试剂
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鉴定结果符合
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鉴定结果不符合
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待评价试剂
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a
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n-a
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鉴定结果符合率:待评价试剂与对比试剂鉴定结果一致的样本数占总样本数的比例。即:鉴定结果符合率=a/n×100%。
6.4不一致结果的处理
待评价试剂与对比试剂的不一致可能源于待评价试剂或对比试剂的误差,不一致结果可通过诊断准确度标准或其他合理方法进行确认并分析原因,确认结果不应纳入统计分析。
6.5统计分析中应注意的问题
6.5.1样本剔除应有合理理由,不可随意剔除。如确需剔除,应说明剔除数量及理由。
6.5.2应参考权威技术指南等,根据产品适用的统计分析模型,计算符合率。
临床试验检测菌应充分考虑菌株类型,应包含产品预期用途所涉及的菌,对于不常见的临床菌株可适量采用冻存菌株进行研究。
(五)产品说明书和标签样稿
说明书承载了产品预期用途、样本类型、检验方法、检验结果解释以及注意事项等重要信息,是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求,进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外,其内容应尽量保持与原文说明书的一致性,翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书中相关技术内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致,如某些内容引用自参考文献,则应以规范格式对此内容进行标注,并单独列明文献的相关信息。
下面对革兰阳性菌鉴定试剂说明书的重点内容进行详细说明。
1.【预期用途】
应至少包括以下内容:
1.1该产品用于定性检测临床分离的革兰染色阳性细菌的鉴定,适用范围应结合申报产品的临床性能的确认情况进行描述(如:适用于革兰阳性杆菌或球菌或某个具体种属,需氧或兼性厌氧或专性厌氧等)。
1.2应阐述与预期用途相关的临床适应证及背景情况,说明相关的临床或实验室诊断方法等。
2.【检验原理】
描述生化鉴定方法、原理等。
描述试剂盒的技术原理,可结合图示进行说明。如反应体系中包含哪些类型的反应(如酶活性、耐药性等),如何得到最终的鉴定结果。
3.【主要组成成分】
3.1详细说明试剂盒内各组分的名称、数量、主要组成成分、最低分装量等信息,如含有生物源性物质,应说明其生物学来源、活性及其他特性;说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。
3.2试剂盒中不包含但对该项检测必须的组分,应列出相关试剂的生产企业、产品名称以及备案凭证号或注册证号(如有)等信息。
4.【储存条件及有效期】
试剂盒的实时稳定性、拆封稳定性(如适用)、运输稳定性、冻融次数要求(如涉及)等。
4.1对试剂盒的实时稳定性、拆封稳定性(如适用)等信息做详细介绍,包括环境温湿度、避光条件等影响稳定性的条件。如试剂需要配制,则应对配制后的试剂的储存条件、稳定性做详细介绍。
4.2如试剂盒各组分的稳定性不一致,则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。
4.3对于可以冷冻的试剂应注明冻融次数限制。
4.4注明生产日期、使用期限或失效日期(可见标签)。
5.【适用仪器】
说明可适用的仪器及型号,不能泛指某一系列仪器,并提供与仪器有关的信息以便用户能够正确选择使用;若不同规格适用不同机型也应说明,且应与分析性能研究资料一致。
6.【样本要求】
重点明确以下内容
6.1样本要求:应注明样本要求(如样本应为临床分离的纯菌落)。
6.2样本培养条件要求:应注明样本培养条件及时长(如应于普通温箱或二氧化碳培养箱中培养18~72小时,温箱选择取决于菌种类型,培养时长依据菌种生长情况),对于冻存菌种有无要求(如冻存菌株需要活化并传代后使用)。
6.3样本活化用培养基要求:应注明活化菌株用培养基有无要求。
6.4样本保存条件:应注明临床分离纯菌的培养后保存条件。
6.5样本制备后(菌悬液)保存条件:应注明菌悬液保存条件。
上述描述均应建立在相关性能评价及稳定性研究的基础上。
7.【检验方法】
描述自动分析的工作流程或者详细说明试验操作的各个步骤,例如:
7.1详细说明各试剂组分的稀释、混合及其他必要的处理程序、试剂的使用方法(自动/半自动/手工)、注意事项等。
7.2详细描述待测样本菌悬液制备方法,包括步骤及注意事项。
7.3描述接种量:加样体积、顺序等。
7.4描述手工或上机操作等。
7.5质量控制方法:质量控制的建议及相关操作步骤等。
8.【阳性判断值】
结合阳性判断值确定的研究资料,列出试剂的阳性判断值,并简要说明阳性判断值确定的方法。
9.【检验结果的解释】
结合临床结果应有明确的解释,如出现异常情况可能的原因是哪些,如何处理,应进行详细描述。
10.【检验方法局限性】
10.1本试剂盒的检测结果应结合患者的症状/体征、病史、其他实验室诊断结果等情况进行综合分析以及解释,不得作为患者临床诊治或管理的唯一依据。
10.2变异的菌种可能导致不能正确识别。
11.【产品性能指标】
描述产品性能,包括以下内容:
11.1准确性:说明准确性评价结果,如:使用规定的质控菌株进行测试,鉴定结果与质控菌株名称相符。
11.2精密度:说明精密度的评价结果,如:重复性、中间精密度等性能。
12.【注意事项】
应至少包括以下内容:
12.1如产品含有动物源性物质,应提供具有潜在传染性的警示性信息。
12.2如产品出现某些显性性状时,应提示相应的措施,如包装袋破损不得使用等。
12.3临床实验室应严格遵守国家生物安全相关法律法规,对使用的板卡进行规范处理等。
(六)质量管理体系文件
质量管理体系文件主要包括生产制造信息、质量管理体系程序、管理职责程序、资源管理程序、产品实现程序质量、管理体系的测量/分析/改进程序、其他质量体系程序信息、质量管理体系核查文件。申请人应按照相关法规要求建立相应的质量管理体系,确保产品在符合质量管理体系的环境下生产。
三、参考文献
[1]国家市场监督管理总局.体外诊断试剂注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第48号[Z].
[2]原国家食品药品监督管理总局.6840体外诊断试剂分类子目录(2013年):食品药品监管总局通知242号[Z].
[3]国家药品监督管理局.体外诊断试剂分类规则:国家药监局公告2021年第129号[Z].
[4]GB/T 42062,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].
[5]国家药品监督管理局.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单:国家药监局公告2021年第122号[Z].
[6]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局公告2022年第8号[Z].
[7]国家药品监督管理局.免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第74号[Z].
[8]国家药品监督管理局.免于临床试验体外诊断试剂目录:国家药监局通告2021年第70号[Z].
[9]原国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂说明书编写指导原则:国家食品药品监管总局通告2014年第17号[Z].
[10]YY/T 1531,细菌生化鉴定系统[S].