重组胶原蛋白类医疗器械产品注册要点

一、什么是胶原蛋白？

一类含有至少20种在遗传学上不同类型的分泌蛋白家族，主要担任机体的结构支撑功能，具有独特的由三条多肽链组成的三螺旋构型，并具有一定的生物学功能。

五个最常见的类型：I型：皮肤、肌腱、脉管系统、器官、骨骼（骨骼有机部分的主要成分）II型：软骨（软骨的主要胶原成分）III型：网状（网状纤维的主要成分），通常与I型并存IV型：形式基底层，所述的上皮分泌层基底膜V型：细胞表面、头发和胎盘
二、什么是重组胶原蛋白？

鉴于目前的技术研发现状，主要指将人体胶原蛋白基因进行特定序列设计、酶切和拼接、连接载体后转入工程细胞，通过发酵表达生产的胶原蛋白及其类似物。

三、作为医疗器械，胶原蛋白和重组胶原蛋白的主要差异？

	胶原蛋白	重组胶原蛋白
来源	天然提取，动物源	基因工程
结构特点	完整的三螺旋结构，且结构稳定	不一定具有三螺旋结构，且易降解
水溶性	水溶性较差	水溶性好，利于保湿
主要风险点	人畜共患病毒、免疫原性	过程控制、生物活性

四、分类目录中含胶原蛋白的产品有哪些？

分类编码	二级产品类别	产品描述	品名举例	管理类别
02-13	可吸收缝合线	通常由动物来源的组织材料制成的可降解吸收的缝合线。分为带针和不带针两种。不包括预期用于骨接合的缝线。无菌提供，一次性使用。用于体内软组织、器官和/或皮肤的缝合和/或结扎。	胶原蛋白缝合线	Ⅲ
13-05	钙盐类骨填充植入物	通常由颗粒或非颗粒状产品组成。一般采用羟基磷灰石、磷酸钙、硫酸钙、生物玻璃或由以上物质组合制成，也可含有胶原蛋白[不含重组人骨形态发生蛋白质-2（rhBMP-2）]等材料。用于填充四肢、脊柱、骨盆等部位由于创伤或手术造成的、不影响骨结构稳定性的骨缺损。	胶原基骨修复材料	Ⅲ
13-09	整形美容用注射材料	通常由注射器以及预装在注射器中的填充材料组成。用于注射到真皮层和/或皮下组织，以填充增加组织容积。	重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维	Ⅲ
13-10	脱细胞皮肤脱细胞真皮基质胶原蛋白支架材料	脱细胞皮肤用于皮肤缺损创面的修复，引导患者皮肤组织的修复和再生。脱细胞真皮基质用于真皮层缺损的创面修复，引导患者皮肤组织缺损的修复和再生。胶原蛋白支架材料用于皮肤、真皮的修复和再生。	脱细胞猪皮猪皮脱细胞真皮基质医用胶原修复膜	Ⅲ
14-08	可吸收外科止血材料	一般由有止血功能的可降解吸收材料制成，呈海绵状、粉末状或敷贴状等形态。无菌提供，一次性使用。手术中植入体内，用于体内创伤面渗血区止血、急救止血和手术止血，或腔隙和创面的填充。	胶原蛋白海绵	Ⅲ
14-10	生物敷料	主要成分为可被人体吸收的胶原蛋白。通过覆盖在创面上，物理屏障创面。不含活细胞。无菌提供，一次性使用。用于烧烫伤及创伤、皮肤缺损及所致深层创面（采用手术及非手术医治时）覆盖创面。	生物敷料、猪皮生物敷料、无菌生物护创膜	Ⅲ
14-10	胶原贴敷料	通常由胶原蛋白原液（含胶原蛋白、去离子水、甘油、医用防腐剂）和无纺布组成。所含成分不具有药理学作用。用于提供皮肤过敏、激光、光子术后创面的愈合环境。	胶原贴敷料	Ⅲ

五、胶原蛋白类医疗产品的分类界定

1、胶原蛋白类医疗产品分类界定依据

对于按医疗器械管理的动物组织提取胶原蛋白医疗产品其管理类别，依据产品材料特性、结构特征、预期用途、使用形式等确定，其具体应用在《医疗器械分类目录》中有02-13医用缝合线、13-05骨科填充和修复材料、13-09整形美容用注射材料、13-10脱细胞皮肤、13-10脱细胞真皮基质、13-10胶原蛋白支架材料、14-08止血和防粘连材料、14-10医用敷料等八种情形，目前均按第三类医疗器械管理。

根据国家药监局于2021年4月13日发布的《重组胶原蛋白类医疗产品分类界定原则》，重组胶原蛋白类产品的管理类别应当不低于第二类。可按如下进行分类界定：

管理属性或管理类别	界定原则
第二类医疗器械	1、作为止血和防黏连材料应用时，若产品不可被人体吸收且仅用于体表时； 2、作为医用敷料应用时，若产品不可被人体吸收且用于非慢性创面。
第三类医疗器械	1、无源植入物； 2、作为止血和防黏连材料应用时，若产品可部分或全部被人体吸收或者用于体内； 3、作为医用敷料应用时，若产品可部分或者全部被人体吸收，或者用于慢性创面。
药械组合	实现医疗器械用途，同时含有发挥药理学作用的药物成分时，应当根据产品主要作用机制判定以药品作用为主或者以医疗器械作用为主的药械组合产品。
不作为医疗器械	不符合《医疗器械监督管理条例》有关医疗器械定义，例如（但不限于）用于改善阴道干涩状态的重组胶原蛋白类产品。

2、分类界定结果实例

产品名称	产品描述	分类编码	管理类别
医用重组胶原蛋白敷料	由卡波姆、甘油、丙二醇、氢氧化钠、重组Ⅲ型人源化胶原蛋白及纯化水组成。为一次性使用无菌产品。声称在使用时可为创面提供水分，以保持创面的湿性愈合环境。声称所含成分不被人体吸收。用于皮肤过敏、激光、光子治疗术后及痤疮受损形成的非慢性创面护理。	14-10	Ⅱ
重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维	由重组Ⅲ型人源化胶原蛋白和磷酸氢二钠组成。为一次性使用无菌产品。用于注射至面部真皮层，通过所含重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的保湿、补水等作用，改善皮肤状态。	13-09	Ⅲ
注射用透明质酸钠和重组人源Ⅲ型胶原蛋白溶液	由注射器以及预装在注射器中的材料组成。注射器中的材料由透明质酸钠、重组人源Ⅲ型胶原蛋白和注射用水组成。为一次性使用无菌产品。用于注射至面部真皮层，通过所含透明质酸钠和重组人源Ⅲ型胶原蛋白的保湿、补水作用，改善皮肤状态。	13-09	Ⅲ
无细胞真皮基质	用猪皮为原料，经病毒灭活、脱细胞与去半乳糖抗原等工艺制备而成。其主要成分为胶原蛋白。不含活细胞。声称产品能够为人体细胞繁殖再生提供支架，用于烧伤创面、创伤创面、肉芽创面等创面的覆盖治疗。	13-10	Ⅲ
胶原蛋白软骨再生载体	由注射针、预灌封在注射器中的胶原蛋白凝胶组成。胶原蛋白凝胶由猪源胶原蛋白、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水组成。不含活细胞成分。声称用于自体软骨细胞移植术中，辅助将自体软骨细胞或者骨髓刺激术中的骨髓干细胞固定在受损软骨的表面，从而促使软骨再生。	13-10	Ⅲ
重组Ⅲ型胶原蛋白膀胱修复剂	由重组Ⅲ型胶原蛋白、磷酸氢二钠组成。为一次性使用无菌产品。用于临时覆盖膀胱上皮，替代糖胺聚糖层屏障作用，阻断尿液对膀胱上皮刺激。	13-11	Ⅲ
胶原贴疤痕敷料	由胶原蛋白原液（由Ⅰ型胶原蛋白、纯化水组成）和非织造布组成。无菌提供。通过所含胶原形成的不溶纤维作为支架，引导上皮细胞迁入缺损区，填补细胞间质的空隙，增强细胞间的支撑结构，用于辅助改善皮肤病理性疤痕，辅助预防皮肤病理性疤痕的形成。可被人体吸收。	14-10	Ⅲ
胶原贴敷料	由胶原原液、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和非织造布组成。用于皮肤过敏、激光、光子术后创面修复。	14-10	Ⅲ
含Ⅰ型胶原创面敷贴	由涂胶无纺布、吸收垫和隔离纸组成。吸收垫由Ⅰ型胶原制成，为疏松多孔的海绵状结构；隔离纸为涂有硅油防粘剂的纸（膜）。为一次性使用无菌产品。用于非慢性创面的护理，为创面愈合提供微环境。也可用于对穿刺器械（如导管）的穿刺部位的护理并固定穿刺器械。	14-10	Ⅲ
医用胶原蛋白敷料	由胶原蛋白（原材料胶原蛋白来源于牛I型胶原蛋白，为动物源性原料）、纯化水、卡波姆、甘油、丙二醇、三乙醇胺、乙二胺四乙酸二钠组成。为一次性使用无菌产品。所含成分胶原蛋白可部分被人体吸收。用于激光、光子术后浅表创面和浅表非慢性创面的护理。	14-10	Ⅲ
医用重组胶原蛋白可吸收敷料	由重组胶原蛋白、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和水组成。为一次性使用无菌产品。声称重组胶原蛋白可被人体吸收。用于下述疾病及由于创伤导致的全层皮肤缺损：（1）Ⅲ度烧伤、（2）外伤性皮肤缺损、（3）肿瘤或溃疡、胎迹等切除后的皮肤缺损、（4）皮瓣去除部位等。	14-10	Ⅲ
天然胶乳橡胶避孕套	采用天然胶乳制成，其上的润滑剂由甘油、胶原蛋白水溶液（0.1%～0.5%）、羟乙基纤维素、苯氧乙醇和水组成。用于生殖道局部范围内，用物理方法（机械阻挡）不让精子到达子宫口处，以此阻断精子和卵子相遇而达到避孕目的。所含胶原蛋白可被人体吸收。	18-06	Ⅲ
含硫酸软骨素的肌腱胶原修复膜	由肌腱胶原修复膜和输送器组成。其中，肌腱胶原修复膜由Ⅰ型胶原和硫酸软骨素交联结合形成改良Ⅰ型胶原制成；输送器成分采用医用聚乙烯材料制成。用于手部肌腱损伤或创伤后的修复，也用于阻挡瘢痕形成。产品一方面可紧密包绕损伤肌腱，使之内环境得以保护平衡，促进肌腱损伤后内源性修复；硫酸软骨素还具有抗炎，加速伤口愈合的药理作用。另一方面产品可妨碍成纤维细胞的自然无序生长，控制瘢痕的形成，发挥瘢痕阻挡的功效。	/	药械组合
蛋白支架材料	由卡波姆、纤维连接蛋白（FN）、II型胶原蛋白、VI型胶原蛋白组成。不含活细胞成分。为一次性使用无菌产品。用于膝关节术中，注入到关节腔，一方面，（1）通过II型胶原蛋白与弹性蛋白及多糖蛋白相互交织形成网状结构并产生一定的机械强度，为细胞提供外部支撑；（2）通过卡波姆的凝胶特性，防止损伤部位粘连。另一方面声称纤维连接蛋白（FN）可参与细胞迁移、黏附、增殖、止血及组织修复过程，调动单核吞噬细胞系统清除损伤组织处有害物质，具有生长因子作用。	/	药械组合

六、按二类医疗器械管理的重组胶原蛋白敷料类产品的注册要点有哪些？

可参照《重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则》。

1. 产品成分

1）不包括动物组织提取的胶原蛋白成分；

2）提供产品的不可吸收报告，以证明产品所含所有成分不被人体吸收；

3）如宣称所含成分形成物理阻隔的保护层或具有成膜效果，应提供产品的成膜性研究测试资料；

4）如含有防腐剂等成分，提供所含防腐剂成分不具抑菌作用的试验报告（按照《WS/T650-2019抑菌和抑菌效果评价方法》提供抑菌效果评价；

5）不含有其它具有药理学或不按二类器械管理的成分。

2. 产品名称

产品名称的材料部分统一为“重组胶原蛋白”，如重组胶原蛋白凝胶敷料、重组胶原蛋白创面敷贴等。除非有充分资料证明重组胶原蛋白原材料的结构特征等能够给申报产品功能带来额外获益，产品名称不区分具体材料特征。

3. 注册单元

以产品的技术原理、主要结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。

凝胶型、液体型、敷贴型等产品，主要组成成分相同但配比不同，性能指标存在差异而影响产品安全有效性时，建议划分为不同的注册单元。例：“敷贴型”和“西林瓶型”。

4. 原材料控制

应明确各种原材料的名称、重组胶原蛋白原材料的生产工艺（如适用）、质量控制指标及要求等，说明原材料的功能特点或选择依据。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量。重组胶原蛋白原材料可参考标准YY/T 1849-2022。

5. 生物学评价

一般为接触非慢性创面及其周围皮肤，试验项目的选择应结合产品预期接触的部位以及产品累积使用的接触时间。特别注意液体敷料生物学试验方案的制定，可参见相应标准（如GB/T16886.5、GB/T16886.10等）液体样品相关试验方法。同时建议考虑包装材料对产品生物安生性的影响。

6. 稳定性研究

稳定性研究的检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。重组胶原蛋白的稳定性变化（如降解）可能引起产品性能的变化，并影响预期用途的实现，建议进行动态评价和分析，当采用加速老化试验时，应考虑老化温度对其特性的影响。同一注册单元包含多种包装型式和/或包装材质，应分别进行包装系统性能的验证。

对于非无菌形式提供的产品，开封后可以多次使用时，应对其开封后稳定性进行研究。为确认产品开封后，在实际使用环境下，经过一段时期仍然能够满足使用要求的最长存放时间，建议通过分析评价后选择合适的检测项目（如微生物指标等），提供研究报告。

7. 产品性能指标

性能指标建议包含以下几点（包括但不限于此）：外观、装量（或尺寸、质量）、重组胶原蛋白的鉴别、重组胶原蛋白的含量、粘度/黏度（如适用）、化学性能（如酸碱度、重金属等）、无菌（或微生物指标），如有配合使用的附件（如喷瓶、滴管等）应制定相应要求等。

如宣称其他技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定。

8. 说明书

不应宣称适用范围以外的用途或功效，特别注意使用方法中的描述。应注明产品主要原材料，应有对材料过敏者禁止使用的提示。应注明建议使用时间和使用方法。如产品可多次使用，应当明确提示使用者该产品开封后应如何保存以及限定时间内使用完毕。注意事项中注明“使用中若有红肿、疼痛或瘙痒等不适症状，请立即停止使用并清洗干净，必要时向医生咨询或及时就医。”

资料来源：苏州市医疗器械行业协会

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