美国FDA医疗器械监管科学研究项目简介(一)
——十个监管科学优先研究项目
监管科学作为一门前沿学科,近十几年来受到了各国医药监管机构的高度重视。“监管科学”的概念最早在20世纪70年代被提出,美国食品药品监督管理局(FDA)在1991年首次将“监管科学”纳入其监管策略。2011年,美国FDA推出了“为公共健康推进监管科学”计划,明确将监管科学定义为“开发新的工具、标准和方法来评价FDA监管产品的安全、有效、质量和性能的科学”。该定义充分体现了监管科学的前瞻性、科学性和重要性[1-2]。
在FDA里,医疗器械和辐射健康中心(CDRH)是负责确保医疗器械安全性和有效性的部门。CDRH一个很重要的核心工作就是将监管科学推进到医疗器械的评价和监管当中。CDRH有自己的科学与工程实验室(OSEL),由科学家和工程师组成,拥有从微生物学到人工智能的广泛专业知识团队,同时长期与其他政府机构、学术界、工业界和专业团体合作开展科学研究。CDRH依据当前的临床需求和前沿,在口腔科、骨科、心血管科、神经内科、放射学、感染控制等20多个临床应用领域开展约150个研究项目。利用这些研究成果,能够确保患者使用到高质量的,安全有效的医疗器械。其中,CDRH制定出十个监管科学优先研究项目,以助于他们将注意力集中在最重要的研究空白或需求上[3]。
一、确定监管科学优先研究项目的依据
CDRH从2016年开始制定监管科学优先研究项目,并根据医疗器械发展的需求和研究项目重要性进行定期更新。他们对监管科学优先研究项目的评估依据以下的标准:
(1)该项目的研究是否有助于医疗器械创新并将新技术推向市场?
(2)在保持医疗器械产品的安全性和有效性的同时,该项目的研究是否会提高或加快医疗器械产品的供应?
(3)该项目的研究是否有助于快速发现问题,提高我们对医疗器械产品上市后的风险-收益状况的理解,并有助于未来的医疗器械产品的上市审批或许可?
(4)该项目的研究对公共卫生的影响是什么?
二、十个监管科学优先研究项目
基于上述的标准,CDRH公布的最新的十个监管科学优先研究项目包括:
1. 利用“大数据”进行监管决策
利用“大数据”获取基因组、解剖学、生物学、临床、流行病学、患者经验以及其他与医疗器械及其与人体的相互作用有关的信息,综合多学科的数据和证据,可以使我们对卫生技术进行更严谨的评估。从这些数据源获得的综合证据可以为医疗器械的评估提供信息,优化新设计和器械迭代的开发,也可以用于支持人工智能数据库的开发,用于开发精确的诊断和治疗方法,以改善与器械相关的医疗保健或加强安全信号的检测。
该研究项目的目标是:
(1)开发设计和部署数据库的方法,开发为数据库采集信号和信息的方法;
(2)开发评估从大数据中得到的推论的工具和方法。
2. 现代生物相容性与器件材料的生物风险评价
生物相容性评价可以为与患者接触医疗器械的安全性提供支持。传统的生物相容性评价涉及广泛的动物试验,但这些动物研究的结果可能不能准确预测器械对患者的影响,为此CDRH希望通过研究,提高其对医疗器械的毒理学评价能力。为了提高生物相容性评价的能力,除了要优化现有生物相容性的试验方法,还应着重开发体内试验的替代方法,例如利用体外试验、医疗器械不良事件报告、医疗机构的患者医疗数据、医疗保险的记录等。同时为了更准确及时地利用不良事件报告和医疗数据,还需要就描述相关信息所使用的术语达成共识,形成标准化的方法和术语。
该研究项目的目标是:
(1)优化生物相容性测试方法;
(2)研究体内生物相容性试验的替代方案或模型,能够利用未通过生物相容性试验获得的临床、动物和材料信息作为替代方案,并证明进行的综合性安全性评价是合理的;
(3)基于监管科学的基础,建立以体外研究代替体内生物相容性试验的科学的标准;
(4)更明确地定义材料的化学等效性,包括制定标准方法或试验方法;
(5)基于对医疗器械不良事件报告和患者医疗数据的综合考虑,对不良事件相关的术语进行标准化,以明确生物学毒性的临床描述;
(6)开发具有更高灵敏度、更高可预测性和较低假阴性发生率的生物相容性测试方法,以便能够在产品生命周期的早期发现和解决潜在问题。
3. 利用真实世界的证据和跨领域的综合数据进行监管决策
真实世界数据(RWD)是指在医疗过程中生成的数据,并收集在患者医疗记录、医疗保险数据库、健康监测器械的记录等来源中。当质量得到保证时,从这些数据中生成的证据(即真实世界证据,RWE)可以提供关于医疗器械安全性和有效性的有价值的信息。CDRH发布了RWE使用指南、建立了国家健康技术评估体系(NEST)和医疗器械安全行动计划,致力于改进RWE的使用,并确保FDA始终是世界上第一个识别和处理与医疗器械相关安全信号的监管机构。
要克服充分利用RWD潜力的挑战,需要不断创新RWD的基础设施和方法。具体来说,需要开发和验证最小的核心数据集和方法,以提高对来自RWD源数据的有效捕获、链接和分析。为了使RWD成为监管决策的证据来源,它必须是可靠的和临床相关的,以解决上市前和上市后监管问题。利益相关者必须协同工作,制定数据质量标准,并鼓励他们采用这些标准,以提高医疗器械评估用的RWD的质量、互操作性和可用性。此外,监管者还需要一些工具来增强他们评估RWD的适用性的能力,以及RWD在整个器械生命周期中解决监管问题的能力。最后,为了实现CDRH医疗器械安全行动计划中所述的目标,需要新的方法来使用RWD数据库进行主动监视和超前信号检测和评估。
该研究项目的目标是:
(1)开发先进的方法从RWD生成足以支持监管使用的临床证据,如:
a)将RWD来源纳入创新临床试验设计;
b)开发和验证工具和模型,评估RWD的适用性,以支持监管决策;
c)利用RWD开发和验证预测医疗器械性能的方法;
d)确定开发RWD源方法的优先领域,利用协作方法满足利益相关者的需求。
(2)为不同类别的医疗器械开发核心数据要素和数据库,以支持监管决策;
(3)为数据质量和数据库制定标准,提高RWD的质量、可操作性和可用性,以补充临床试验常用的信息;
(4)设计和优化数据基础设施,以促进信息交换和数据提取。
4. 医疗器械临床性能预测和监测的新方法
监测和预测医疗器械的临床性能对于确保其质量、安全性和有效性至关重要,这有利于促进创新和减轻临床数据的监管负担。这个研究项目与大数据应用和真实世界数据的研究可以协同进行。
该研究项目的目标是:
(1)开发新的工具来评估新型医学技术(例如可穿戴技术、远程医疗)中新出现的范式转变;
(2)使用虚拟现实、人工智能和模拟器来模拟和优化人为因素对设备性能的影响,以减少患者和操作员的不稳定性;
(3)开发变革性技术,建立新的临床性能指标,如:
a)使用微生理系统(例如人体细胞芯片上的器官)评估设备性能;
b)识别、评估和开发基于生物标记物的方法;
c)通过比较影像和介入性(如组织学、插管等)的证据,以评估受试者的变异性和器械的长期性能;
(4)验证加速测试方法,以预测器械的长期性能,使新技术更快、更安全地提供给患者;
(5)提高人体解剖学和生理学数值与物理模型的生物学相关性,以减轻临床试验负担,提高台架试验的预测能力;
(6)利用“动态材料”科学和工程原理来理解和控制生物现象(如生物膜、再生组织、转移),并为生物材料的设计提供信息。
5. 开发改进和简化临床试验设计的方法和工具
为了评估医疗器械的安全性和有效性,经常需要从临床研究中获得证据。但与其他医疗产品相比,医疗器械临床研究面临着独特的挑战。对于大多数药物临床试验来说,双盲、随机、安慰剂对照的研究设计能够解决临床试验逻辑和伦理上的问题。相比之下,尽管研究人员尽了最大努力,但这种理想的研究设计在技术上或伦理上并不总是适用于医疗器械。例如,采用一个高度介入性的手术放置“假”的植入式器械或对研究参与者隐瞒治疗任务,可能并不总是合乎道德的。此外,一些医疗器械(例如,放射和病理学中的新型成像设备,包括在这些领域中的人工智能应用)需要通过医生对患者图像的主观判断来研究器械的临床诊断性能。
为了应对这些挑战,该研究工作应侧重在开发一致性、探索其他数据来源,并推广新的临床试验设计和方法,使这些设计和方法发展为监管人员、行业和临床医生的统一经验方法。
该研究项目的目标是:
(1)开发新的临床试验设计和方法(特别是诊断和成像设备);
(2)提高临床试验设计和执行的一致性。
6. 开发计算建模技术以支持监管决策
医疗器械的计算模型可以简化研发流程,减少与上市前器械评估相关的负担。它还可以揭示传统的体内或体外评估中无法获得的重要信息,例如严重和意外的不良事件,这些事件在研究样本中可能无法检测到,但在预期人群中发生的概率足以引起关注。随着人们对医疗器械相关计算模型的兴趣不断增长,既要监测当前的使用情况,又要确定哪些领域可以更广泛地利用模拟来提高公共卫生水平。在监管提交的文件中适当并扩大地使用建模和仿真,要求相关部门制定流程和方法以促进建模和审查方式的一致性。为了更好地利用计算机建模的潜力,重点应该放在了解其当前的使用情况和识别未发现的差距与机会,建立仿真最佳的实践标准,开发经验证的模型和应用示例。
该研究项目的目标是:
(1)建立基础设施,实时跟踪监管提交文件中的模拟使用情况,包括创建提交计算模型的数据库;
(2)识别难以获得实验测试数据的医疗器械领域,并将开发工作集中在这些领域中;
(3)为公司建立评估指标,以证明其模拟实践(模型开发和验证过程等)。
7. 提高数字健康与医疗器械网络安全性能
数字健康和网络安全是相关的,但在医疗器械领域是有所不同的。数字健康是一个更广泛的范畴,它包括产生用于医疗决策的输出的电子技术,如人工智能、医疗设备软件和移动医疗应用程序。而网络安全是保护电子医疗设备免受犯罪或未经授权的访问和操纵。
随着医疗器械变得更加互联和自主,使得它们越来越容易受到网络攻击和不可察觉的故障,需要开发创新的方法和技术,以保护医疗器械性能的完整性并增强安全性。相关人员需要在设备和系统层面上对网络安全考虑、风险和解决方案有一个确定的理解。此外,随着人们对在医疗器械中使用人工智能兴趣的增加,开发评估人工智能的方法,特别是在预期的使用环境中,对于加强监管提交资料和审查过程的一致性将非常重要。
该研究项目的目标是:
(1)试点在医疗器械中使用人工智能的基准测试集;
(2)为医疗器械提交中的自适应算法开发完整的测试示例和/或方法;
(3)研究检测和评估人工智能算法性能的策略,包括使用合成数据库、利用医疗器械开发工具程序、识别新方法和对提交的监管资料进行统计分析;
(4)开发和部署安全的医疗器械参考体系结构,以支持临床使用环境的需求:
(5)开发有效沟通设计漏洞的方法,如分析网络安全风险的工具(如威胁建模、攻击树等)
8. 更好地了解抗菌药物、灭菌和医疗器械再处理的有效性,减少医疗相关感染
由于医疗器械处理不当而导致的患者感染风险是一个重要的问题。随着医疗器械在设计和材料上变得越来越复杂,对这些器械再处理的要求也相应增加。随着医疗器械的不断发展,感染控制机构和标准组织的多学科协作方法将提高患者的安全性。
该研究项目的目标是:
(1)持续开发、改进和验证可重复使用医疗器械再处理(清洁、消毒和灭菌)的方法和效果;
(2)开发和验证生物膜和生物污垢的检测、表征、去除和预防方法,重点是开发能够表征真实医疗器械问题的与临床相关的生物膜模型;
(3)开发和验证新方法来评估使用抗菌剂与材料相关的性能和器械特定的风险/效益分析。
9. 在监管决策中收集和使用患者的意见
病人是了解他们自身疾病或状况中的“专家”。我们希望更多的患者能够帮助以患者为中心的医疗器械产品开发,包括患者认为重要的效果以及患者愿意接受的风险-利益权衡。患者意见的集合系统包括患者偏好信息(PPI)和患者报告结果(PROs),这些都可作为医疗器械开发的有效科学依据。PPI可用于确定哪些因素对患者最重要,设定绩效目标,或确定疾病组内的患者亚群,这些患者的风险-收益权衡与较大人群是有所不同的。PROs是对患者健康状况的一种衡量,它直接来自于患者的健康状况,而不需要任何其他人的解释。为了最有效地利用患者输入的信息,相关部门需要开发和完善不同的方法和工具,以获取、收集和分析高质量的PPI,并在适合目的的环境中开发、调整和使用PROs的指标。
该研究项目的目标是:
(1)探索不同的方法论方法来调整患者报告结果的指标;
(2)开发方法将患者生成的数据源与其他数据源合并,以生成有效的科学证据;
(3)探索招募不同患者的方法,了解患者异质性如何影响结果的普遍性;
(4)了解患者输入研究在监管背景下的适用性;
(5)制定方法以确定患者输入研究的适当样本量;
(6)开发方法和数据源,以确定和招募患者为研究提供输入信息。
10. 利用精准医学和生物标记物预测医疗器械性能、疾病诊断和进展
精准医学和生物标记物对于诊断、患者治疗和评估疾病进展至关重要。学习、发展和整合信息,了解精准医学的标准、方法和选择在临床环境中如何工作,这一点非常重要。
该研究项目的目标是:
(1)开发评估决策和治疗工具、生物标记物的分类和筛选,以及辅助或补充诊断的方法:
a)定义某些特定产品或产品类别的精准医疗决策所需的临床信息;
b)提取和分析临床疗效数据,以更好地了解临床试验结果与性能的关系;
c)为需要医疗器械干预的最常见疾病(心血管疾病、神经疾病)开发电子参考数据库;
d)开发用于评估生物标记物的医疗器械开发工具(如注释数据库、统计测试等)。
(2)定义生物标记物(如组织生物标记物、分子生物标记物、血液和痰以及成像)的背景和预期用途,以解决临床或临床前效果,并确保有意义地使用医疗器械:
a)建立有效的生物标记物与临床关联的预期用途;
b)研究和开发成像方法,以发现临床使用中的生物标记物与效果之间的相关性(如蛋白质组学/基因组学、遗传研究、流行病学研究等);
(3)研究和扩展精准医学的新方法,改进个性化医疗器械;
(4)与各利益相关方合作,创建支持患者健康和安全的一致标准和有效实践(例如,产业界、医疗保险中心和医疗补助服务等)。
参考文献:
[1] 刘昌孝. 国际药品监管科学发展概况[J]. 药物评价研究, 2017, 40(8): 1029-1043.
[2] 张怡. 监管科学的兴起及其对各国药品监管的影响[J]. 中国食品药品监督, 2019, (7): 21-29.
[3] FDA. CDRH’s Regulatory Science Priorities[R]. Washington: FDA, 2018.
来源:广东器械所 医疗器械之家
王文荣,徐苏华,柯军,李杨玲
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